14 de noviembre de 2011

Asenapina



La asenapina, fue aprobada por la Agencia de Alimentos y Fármacos (FDA en sus siglas en inglés) en Estados Unidos, el 13 de agosto, 2009, para el tratamiento de la esquizofrenia grave en adultos y para el tratamiento de los episodios maniacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I con o sin síntomas psicóticos en adultos. El 7 de septiembre, 2010, dos nuevas solicitudes de fármacos complementarios fueron aprobados en Estados Unidos para ampliar las indicaciones del producto para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos, como monoterapia para el tratamiento de episodios maniacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I en adultos, y como una terapia complementaria para con litio o valproato para el tratamiento de los episodios maniacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I en adultos.

Este nuevo antipsicótico presenta una alta afinidad por diversos receptores, que incluye el antagonismo serotoninérgico 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT6 y 5HT7; adrenérgico _1A, _2A, _2B y _2C, y dopaminérgico D3 y D4. En la figura 2 se esquematiza su perfil farmacodinámico. Al igual que con los antipsicóticos atípicos, asenapina también exhibe una afinidad por los receptores D2 con una destacable afinidad serotoninérgica
en la relación 5HT2A/D2. Aunque es similar a clozapina en su alta afinidad para una variedad de receptores diferentes, no tiene afinidad apreciable por los receptores muscarínicos, con la proporción más alta en la relación de afinidad entre receptores D2 y los M1, M2, M3 y M4 

La naturaleza multipotencial de este nuevo antipsicótico atípico ha dado lugar a ciertas expectativas, tanto por su eficacia como por su tolerabilidad. La mayor afinidad de asenapina para receptores 5HT2A en relación con los receptores D2 le da su «atipicidad», mecanismo encargado de la mayor selectividad de los antipsicóticos atípicos que representa un menor potencial de EPS. Además, el antagonismo de los receptores 5HT2A, que conduce a un aumento de la actividad de la dopamina en la corteza prefrontal cerebral, también se ha indicado como un posible mecanismo para la mejora de la cognición.
Los resultados de estudios preclínicos reflejan un aumento dependiente de la dosis de dopamina cortical y del hipocampo, además de un incremento de noradrenalina
y acetilcolina, comparables a los efectos descritos previamente para clozapina y quetiapina. Estos efectos podrían asociarse también a una cierta acción antidepresiva. La
evidencia emergente indica que el antagonismo del receptor 5HT6 puede ofrecer beneficios para cognición y que el antagonismo 5HT7 puede conferir beneficios para el control de la ansiedad y del estado de ánimo, así como también en cognición, a pesar de que se requieren estudios más exhaustivos de confirmación. Del mismo modo, el antagonismo de asenapina de receptores _-adrenérgicos también se ha indicado para mejorar los síntomas negativos y cognitivos por el antagonismo de los receptores _2, mientras que la mejora en los síntomas positivos es a través de los receptores _1

Los datos de estudios preclínicos también indican que el antagonismo de los receptores D3 pueden ayudar  a mejorar los síntomas negativos y cognitivo, aunque de nuevo la evidencia clínica con asenapina para estas variables aún requiere un número mayor de estudios. De hecho, en los modelos animales, asenapina a dosis superiores a las
necesarias para la actividad antipsicótica disminuyó el rendimiento cognitivo debido a la perturbación de la función motora. Sin embargo, este efecto también se ha observado
con olanzapina y risperidona. Por el contrario, en estudios preclínicos con monos, asenapina ha producido una mejora sustancial en las funciones ejecutivas, que se han mantenido tras un período de dosificación a largo plazo. Por otro lado, otros estudios en ratas han mostrado que el tratamiento crónico con asenapina ejerce, de forma dependiente de la dosis, efectos cerebrales de tipo glutamato inotrópico. La escasa afinidad de unión de la asenapina por el antagonismo M3 reduce la potencialidad de los efectos adversos anticolinérgicos y del síndrome metabólico asociados a olanzapina y clozapina. Otro efecto de la asenapina, compartido con el resto de antipsicóticos atípicos,
es la inducción del aumento de la dopamina en el núcleo accumbens, en comparación con la región central. El perfil farmacológico de asenapina descrito se podría traducir en beneficios clínicos específicos para el tratamiento de la manía y otras indicaciones, pero su confirmación requiere todavía de la realización de estudios pragmáticos
de continuación a los estudios realizados hasta la fecha, caracterizados por un perfil más exploratorio y regulatorio.

Farmacocinética

Asenapina se ha estudiado en humanos en presentación sublingual, y muestra una biodisponibilidad ideal del 35%, siempre que su absorción no interaccione con líquidos ni
alimentos, principalmente grasos, en un rango variable de tiempo (de 10 minutos a 4 horas) respecto a su administración. Asenapina presenta una farmacocinética de tipo no lineal en relación con la dosis. Administrando el rango recomendado de 5-10 mg en dos tomas diarias, la exposición al fármaco aumenta 1,7 veces en caso de doblar la dosis. La vida media oscila entre 13,4 y 39,2 horas24. El metabolismo de asenapina es fundamentalmente hepático a través de los citocromos CYP1A2, principalmente, CYP 3A4 y CYP2D6, en menor grado, a pesar de que este último puede adquirir relevancia clínica en caso de combinación de asenapina con otros antipsicóticos atípicos CYP2D6 dependientes, principalmente clorpromazina, olanzapina, clozapina, perfenacina,
quetiapina, risperidona, sertindol y tioridazina. No se encontraron correlaciones significativas entre el aclaramiento de creatinina y la exposición a asenapina en la
insuficiencia renal. Por otro lado, a pesar de que en casos de insuficiencia hepática leve o moderada no se vio afectada la exposición a asenapina, la insuficiencia hepática grave produjo un aumento de la exposición de 7 veces. El tabaquismo no se ha asociado a cambios en la exposición de asenapina

Información de seguridad importante

Pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia

Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia tratados con sustancia antipsicóticas tienen un riesgo más elevado de muerte. No se ha aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia y no se recomienda su uso para este grupo de pacientes.

Síndrome neuroléptico maligno

El síndrome neuroléptico maligno (SNM), caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, consciencia alterada y niveles elevados de creatinina fosfoquinasa en el suero, se ha registrado con los antipsicóticos, incluida la asenapina. Otros signos clínicos pueden ser mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal grave. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de NMS, se debe suspender el tratamiento.

Trastornos convulsivos

En los ensayos clínicos, se han registrado ocasionalmente casos de trastornos convulsivos durante el tratamiento con asenapina. Por tanto, deberá utilizarse con precaución en pacientes que tengan un historial de trastornos convulsivos o padezcan enfermedades asociadas con convulsiones.

Suicidio

La posibilidad de un intento de suicidio es inherente en las enfermedades mentales y los trastornos bipolares y el tratamiento deberá de ir acompañado de una supervisión meticulosa de los pacientes de alto riesgo.

Hipotensión ortoestática

La asenapina puede provocar hipotensión ortoestática y síncope, especialmente al inicio del tratamiento, probablemente reflejo de sus propiedades antagonistas 1 α adrenérgicas. Los pacientes ancianos tienen especial riesgo de padecer hipotensión ortoestática. En los ensayos clínicos, se han registrado ocasionalmente casos de síncope durante el tratamiento con Sycrest. Sycrest se debe utilizar con precaución en pacientes ancianos con enfermedades cardiovasculares conocidas (ejs.: fallo cardiaco, infarto de miocardio o isquemia, problemas de circulación), enfermedades cerebrovasculares or enfermedades que predispongan al paciente a la hipotensión (por ejemplo, deshidratación e hipovolemia).

Discinesia tardía

Los productos médicos con propiedades antagonistas del receptor de la dopamina han sido asociados a la inducción de la discinesia tardía caracterizada por movimientos rítmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o la cara. En los ensayos clínicos, en ocasiones se registraron casos de discinesia tardía durante el tratamiento con asenapina. La aparición de síntomas extrapiramidales es un factor de riesgo para la discinesia tardía. Si aparecen signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente con Sycrest, se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Hiperprolactinemia

Se observaron aumentos de los niveles de prolactina en algunos pacientes con tratamiento con Sycrest. En los ensayos clínicos, se produjeron pocas reacciones adversas relacionadas con niveles de prolactina anormales.

Intervalo QT

La prolongación QT clínicamente relevante no parece estar asociada con la asenapina. Se debe prestar especial precaución cuando se prescriba Sycrest a pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas o historial familiar de prolongación QT y en el uso simultáneo con otros productos médicos que se piensen que puedan prolongar el intervalo QT.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

En ocasiones durante el tratamiento con asenapina, se ha registrado hiperglucemia o exacerbación de la diabetes preexistente. La valoración de la relación entre la utilización de antipsicóticos atípicos y anormalidades en la glucosa se complica por la posibilidad de un aumento de riesgo previo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar y el aumento de la incidencia de diabetes mellitus en la población general. Se aconseja un control clínico adecuado en los pacientes diabéticos con factores de riesgo de desarrollo de diabetes mellitus.

Disfagia

La dismotilidad esofágica y aspiración se han asociado con el tratamiento antipsicótico. Se han registrado casos ocasionales de disfagia en los pacientes tratados con Sycrest.

Regulación de la temperatura corporal

La interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal se ha atribuido a los fármacos antipsicóticos. De los ensayos clínicos, se concluye que la desregulación de la temperatura corporal clínicamente relevante no parece estar asociada con la asenapina. Se aconseja un cuidado apropiado cuando se prescribe Sycrest a pacientes que han experimentado enfermedades que puedan contribuir a la elevación de la temperatura corporal principal, como por ejemplo, un ejercicio enérgico, una exposición a un calor extremo, administración de productos médicos concomitantes con actividad anticolinérgica o haber sufrido deshidratación.

Pacientes con insuficiencia hepática grave

La exposición a asenapina aumenta 7 veces en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Por tanto, no se recomienda Sycrest para estos pacientes.

Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy

Los médicos deben valorar los riesgos frente a los beneficios de la prescripción de productos médicos antipsicóticos, incluido Sycrest, a pacientes con enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy (DCL) ya que ambos grupos pueden tener un riesgo elevado de síndrome neuroléptico maligno, así como un aumento de la sensibilidad a los antipsicóticos. La manifestación de este aumento de la sensibilidad puede ser confusión, obtundación, inestabilidad postural con caídas frecuentes, así como síntomas extrapiramidales.

Interacciones con fármacos

Se debe prestar cuidado cuando se utilice asenapina en combinación con otros productos médicos que actúen en el sistema central. Los pacientes deben ser advertidos de la prohibición de tomar alcohol con el tratamiento con SYCREST. Además, SYCREST deberá ser coadministrado de forma cuidadosa con fluvoxamina (un inhibidor de CYP1A2) y con productos médicos que sean sustratos e inhibidores de CYP2D6 (ej: paroxetina).

La asenapina es eficaz y generalmente bien tolerada en el tratamiento de la manía aguda moderada o grave asociada al trastorno bipolar tipo I. Su administración sublingual plantea el reto de evitar su coadministración con comida u otros fármacos, pero puede suponer una ventaja para la adherencia terapéutica. Por su perfil receptorial, puede asociarse a diversos efectos adversos, pero destaca por la baja intensidad de todos ellos, sin ninguno que destaque por encima de los demás. En Europa está indicada solamente para la manía aguda, pero se están realizando también numerosos ensayos en esquizofrenia y en depresión bipolar

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