30 de noviembre de 2011

Insomnio familiar fatal - Enfermedad priónica


 Las enfermedades ocasionadas por priones son también conocidas como encefalitis espongiformes transmisibles o demencias de tipo infeccioso. En humanos las presentaciones clínicas más reconocidas son la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker y el insomnio fatal familiar. Son consideradas patologías poco comunes, pero los descubrimientos en biología molecular de los últimos años muestran que los mecanismos patológicos que llevan a su desarrollo pueden ser comunes a varias enfermedades neurodegenerativas, lo cual puede ampliar el espectro patológico, convirtiéndolas en alteraciones no tan infrecuentes en neurología.



Las enfermedades priónicas son padecimientos neurodegenerativos incurables que conducen a la muerte inexorablemente. Una característica única de estas enfermedades es que son esporádicas, hereditarias y transmisibles. Es notable que el periodo de tiempo entre la exposición al agente infeccioso y la manifestación de los síntomas puede durar incluso décadas.





Manifestaciones clínicas de las enfermedades priónicas humanas

El espectro de manifestaciones clínicas de estas enfermedades es amplio. Cada una de ellas parece estar relacionada con una conformación específica de la PrPsc.

El período de incubación puede alcanzar 30 o más años.  Los pacientes pueden presentar demencia, ataxia, insomnio, paraplejias, parestesias y conductas anormales. Puede manifestarse un declive progresivo de las funciones cognitivas y motoras.

Enfermedad de Creutzfeldt – Jacob (ECJ)

Es la enfermedad priónica más común. Se tienen referencia de casos en todo el mundo y su prevalencia se calcula cercana a 1:1000 000 000 de habitantes. El debut aparece entre los 50 y los 60 años y su curso clínico puede tener varias fases hasta alcanzar una demencia grave con mioclonias. En la mayoría de los pacientes el deterioro mental es lentamente progresivo con trastornos cognoscitivos, pérdida de la memoria y delirio. La triada clínica incluye demencia progresiva, mioclonias y EEG con complejos períodos trifásicos de 1-2 Hz. Pueden apreciarse

cambios en el comportamiento, disfunción cortical alta y alteraciones visuales (variante de Heidenhain), signos de alteración cerebelosa (variante de Brownell-Oppenheimer), manifestaciones piramidales, extrapiramidales y disfunción de neurona motora inferior. En fases avanzadas de la enfermedad puede aparecer mutismo aquinético. La muerte sobreviene entre 1 mes a 10 años, con

una media de 1 año después del debut clínico.

La forma familiar de la enfermedad (ECJf) representa de 10 a 15% de personas con ECJ y sigue una herencia autosómica dominante. La mutación más frecuentemente registrada en todo el mundo es E200K que implica una sustitución de glutamato (E) por lisina (K) en el codón 200. ECJf debuta, por lo general, más tempranamente, tiene un curso más rápido y mayor postración. La mutación E200K se caracteriza por determinar la aparición temprana de pérdida de memoria y confusión que luego se acompañan de demencia rápidamente progresiva, signos piramidales y

extrapiramidales, ataxia mioclonias. También se ha informado con esta mutación la ocurrencia de oftalmoplejia supranuclear y neuropatía periférica desmielinizante.

Los hallazgos anatomopatológicos consisten en atrofia cerebral y cerebelosa, vacuolización del neuropilo en la substancia gris con disminución de la población neuronal, astrocitosis marcada, placas amiliodes y ausencia de infiltrado inflamatorio.

Enfermedad de Gertsmann – Straussler – Scheinker

Se caracteriza por una ataxia grave acompañada de paraparesia espástica. Su inicio puede ser tan temprano como a los 20 años, pero puede aparecer hasta los 60 años. La duración es entre 2 y 10 años y los pacientes fallecen generalmente por infecciones secundarias. 23, 31 La mutación más frecuentemente registrada es en el codón 102, que determina un cambio de prolina a leucina.

También se han encontrado mutaciones en los codones 105, 145 y 117. Sigue una herencia autosómica dominante. El estudio anatomopatológico evidencia varios tipos de placas focales o difusas en la corteza cerebral y cerebelosa, que resultan ser inmunorreactivas a los anticuerpos anti PrP humanos. Además aparece degeneración espinocerebelosa.



Enfermedades priónicas



Kuru

El término Kuru significa en lengua aborigen “temblor, con fiebre y frío”. Fue inicialmente descrita en la tribu Papúa de Nueva Guinea y aparecía después de la ingestión de tejidos cerebrales de personas fallecidas con la finalidad de adquirir su sabiduría. Predomina en niños y mujeres adultas.

La enfermedad se desarrolla lentamente, y el período de incubación puede prolongarse hasta 30 años. Progresa usualmente hasta la muerte en aproximadamente 1 año. Gajdusek descubrió tres etapas en su curso clínico:

Fase ambulatoria: aparece temblor generalizado con pérdida de la capacidad para coordinar los movimientos y disartria, lo cual evidencia una afectación cerebelosa incipiente.

Fase sedentaria: se manifiesta incapacidad de deambulación independiente, temblores más fuertes, ataxia, labilidad emocional, depresión y bradipsiquia. Están conservados los reflejos tendinosos y aún no es perceptible la degeneración muscular.

Fase terminal: hay incapacidad para la sedestación independiente, ataxia severa, temblores, disartira, incontinencia urinaria y fecal, disfagia y ulceraciones cutáneas.  Está caracterizada por extensa vacuolización, gliosis, infiltrado inflamatorio mínimo o ausente y placas amiloides.

Insomnio familiar fatal (IFF)

Constituye una variedad rara de enfermedad priónica. Su aparición tiene lugar entre los 35 – 55 años, con una edad media de inicio a los 45 años. El tiempo de vida media una vez que comienza clínicamente la enfermedad es de 1 año. Ha sido descrita la mutación en el codón 178 que provoca cambios en metionina y valina. Se caracteriza por un insomnio intratable que dura semanas o meses. Aparece seguidamente disautonomía, ataxia y signos piramidales y extrapiramidales. Las

funciones cognoscitivas se conservan relativamente hasta períodos avanzados de la enfermedad.

Estos pacientes pueden presentar alteración episódica de la tensión arterial, la frecuencia cardíaca y respiratoria y de la temperatura. En el EEG puede encontrarse un enlentecimiento difuso con más frecuencia que descargas periódicas.

La neuropatología de esta enfermedad incluye anomalías en tálamo y oliva bulbar inferior. En el tálamo se puede apreciar pérdida marcada o subtotal de neuronas, especialmente en los núcleos anterior y dorso medial, asociada con astrogliosis. No se observa espogiosis en el tálamo, pero pueden encontrarse focos aislados en la corteza cerebral y la sustancia blanca subyacente, fundamentalmente en áreas límbicas y en la capa de células de Purkinje del cerebelo.

Hay notable pérdida de células de Purkinje en cerebelo. En resumen, a nivel neuropatológico, se puede considerar una degeneración tálamo – olivar con cambios corticales leves, especialmente límbicos, en relación con la duración de la enfermedad.



Tratamiento

La comunidad científica dirige sus esfuerzos para encontrar un medicamento que cumpla con el principio farmacológico de traspasar la barrera hematoencefálica y sea capaz de impedir la conversión de la proteína priónica normal en proteína anormal. Con estos fines han sido utilizados ciertos tipos de medicamentos ya conocidos en el tratamiento de enfermedades neurológicas, estos son derivados de la quinacrina y la clorpromazina, utilizados en el tratamiento de la malaria y

la esquizofrenia, respectivamente.

Estudios recientes in vitro han indicado que los anticuerpos monoclonales anti-PrP, con escasa o nula afinidad por la PrPsc, pueden prevenir la incorporación de PrPc a los priones infectantes.

Igualmente estos estudios mostraron un efecto similar in vivo.  Estos hallazgos son

esperanzadores y señalan a las estrategias inmunoterapéuticas en humanos como una posibilidad de tratamiento para las enfermedades por priones.

En consecuencia, no existe actualmente un tratamiento que cure, mejore o controle las manifestaciones clínicas de estas enfermedades. Además los ensayos con las drogas mencionadas y con anticuerpos monoclonales en modelos animales, se han probado la amantadita, los esteroides, el interferón, el aciclovir, diversos agentes antivirales y antibióticos; sin embargo, ninguno ha demostrado claramente su eficacia.