11 de noviembre de 2011

Memantina y esquizofrenia


La memantina como tratamiento adyuvante de los antipsicóticos atípicos en los pacientes que padecen de esquizofrenia resistente al tratamiento convencional:



Esta droga es un antagonista con afinidad moderada por el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). La potenciación a largo plazo es el mecanismo central involucrado en el aprendizaje y en la memoria; el neurotransmisor de esta vía es el glutamato que actúa sobre el receptor de NMDA. Estos receptores se encuentran distribuidos difusamente en el cerebro, aunque hay zonas con más densidad como el hipocampo y la corteza, relacionadas con la cognición, el aprendizaje y la memoria. Las concentraciones elevadas de glutamato se asocian también con excitotoxicidad.

En condiciones fisiológicas, el glutamato liberado por las neuronas se metaboliza o se internaliza en las células vecinas; si esto se obstaculiza, se acumulan altas concentraciones de glutamato que generan una sobreexcitación de los receptores de NMDA con la subsecuente aparición de enfermedades neurodegenerativas. Cuando la membrana esta crónicamente despolarizada, el ión Mg2+ libera el canal iónico, el metabolismo neuronal es inhibido y el Ca2+ ingresa a la neurona por un período superior al normal. Este ingreso de Ca2+ produce muerte celular por generación de radicales libres o afección mitocondrial, que culmina con la apoptosis. Los antagonistas del receptor de NMDA actúan en diferentes sitios, pero el efecto común es la disminución del influjo del Ca2+ a la neurona, protegiéndola.

La mayoría de los antagonistas del NMDA no tienen buen perfil de tolerancia, ya que pueden producir alucinaciones, esquizofrenia y otros efectos adversos. Por ello, cualquier droga que bloquee el receptor de NMDA debe preservar la funcionalidad neuronal.

La memantina es un antagonista del receptor de NMDA que tiene un curso rápido de acción y, por ello, ejerce menor afección de los mecanismos fisiológicos neuronales. Por esta razón, la memantina parece una droga promisoria en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. En 2003, la memantina fue aprobada para su uso en la EA moderada a grave en EE.UU. y Europa.



Uso de la Memantina:

Se publicó un ensayo en el que se utilizó memantina en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y en individuos con demencia vascular (DV); se informó una mejoría estadísticamente significativa en ambos cuadros demenciales. Así, en un estudio sobre el efecto de la memantina en pacientes con DV, se demostró que aquellos tratados con memantina alcanzaron una estabilización respecto de los que recibieron placebo. En investigaciones siguientes en las que se analizaron parámetros cognitivos también se observó el beneficio del tratamiento con memantina en comparación con los grupos asignados a placebo en los pacientes con DV.

Posteriormente, con estos mismos datos se realizó un trabajo de subgrupos y se informó que en los individuos con DV de pequeños vasos la diferencia fue significativa, no así en los sujetos con DV de grandes vasos. Un trabajo que utilizó la terapia combinada de memantina con ICh informó las mismas conclusiones. Los autores sugieren que la memantina es claramente un tratamiento potencial en las DV pero sugieren la realización de investigaciones que consideren las diferentes categorías de los pacientes con DV, el uso de variables adecuadas para este tipo de demencia (las utilizadas eran adecuadas para EA) y el hecho de que los pacientes pueden presentar ambas demencias en forma conjunta, con lo cual es necesario realizar estudios de imágenes para establecer el diagnóstico preciso.

La memantina también fue estudiada en otras formas de demencia, como la demencia por el virus de la inmunodeficiencia los resultados fueron significativamente beneficiosos en relación con los aspectos de la cognición y el desempeño. En la demencia frontotemporal los resultados fueron contradictorios, quizá porque el tamaño de la muestra fue pequeño. En investigaciones futuras se estudiará la memantina en todo tipo de demencia relacionada con la neurotoxicidad por glutamato.

Receptores glutamatérgicos



El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio cerebral. Sus acciones
fisiológicas están mediadas a través de la activación de dos familias de receptores:
ionotrópicos y metabotrópicos. Ambas intervienen tanto en los procesos
de aprendizaje y de memoria como en los efectos conductuales de las drogas
de abuso (Jia et al., 2001; Luján-Miras, 2005). Los receptores ionotrópicos
del glutamato (iGlu) se clasifican en tres tipos en función del agonista que los
activa: receptores NMDA (ácido N-metil-D-aspártico), receptores AMPA (ácido
alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) y receptores kainato.
Los receptores iGlu forman un canal catiónico que permite el paso selectivo de
iones sodio, potasio o calcio, produciéndose la despolarización neuronal
(Dingledine et al., 1999; Hollmann et al., 1994).
Los receptores metabotrópicos del glutamato (mGlu), por su parte, son un
grupo heterogéneo de receptores vinculados a la proteína G, cuya función es
modular la excitabilidad cerebral a través de mecanismos presinápticos, postsinápticos y gliales (Schoepp, 2001). Los receptores mGlu se distribuyen abundantemente por la región límbica y la corteza prefrontal, áreas implicadas en la adicción al alcohol y otras drogas, y se ha sugerido que regulan la liberación
de dopamina (Testa et al., 1994). Están constituidos por ocho subtipos (mGlu1-
8) y varias isoformas, que se clasifican en tres grandes grupos atendiendo a la
homología de su secuencia de aminoácidos, a los mecanismos de transducción
de señales y a sus propiedades farmacológicas (Conn y Pin, 1997; Luján-Miras,
2005; Nakanishi, 1992). El grupo I, constituido por mGlu1 y mGlu5, estimula
la hidrólisis de inositoles fosfato y la liberación de calcio iónico (Ca2+) intracelular,
y son selectivamente activados por (S)-3,5-dihidroxifenilglicina
[(S)-3,5-DHPG]. El grupo II, constituido por mGlu2 y mGlu3, está acoplado
de forma negativa a la formación de AMPc. El grupo III, constituido por mGlu4,
mGlu6, mGlu7 y mGlu8, inhibe igualmente la formación de AMPc y son selectivamente activados por L-(+)-2-amino-4-fosfobutirato (L-AP4).
 

Neurotransmisión glutamatérgica y esquizofrenia



La modulación de la neurotransmisión glutamatérgica también ha sido implicada
en la fisiopatología de la esquizofrenia y en los mecanismos de acción de
los antipsicóticos. La esquizofrenia se ha asociado con anormalidades en múltiples
sistemas de neurotransmisión, fundamentalmente a nivel dopaminérgico
y serotoninérgico, cuyas interacciones son esenciales para entender el mecanismo
de acción de los antipsicóticos. Sin embargo, las alteraciones de los sistemas gabaérgico y, sobre todo, glutamatérgico en la esquizofrenia y su papel
en el mecanismo de acción de los antipsicóticos, particularmente los de segunda
generación, viene sugerido tanto en estudios preclínicos como en estudios
clínicos. Así, el balance entre el bloqueo de los receptores dopaminérgicos y la
modulación de los receptores glutamatérgicos podría ser esencial en el tratamiento tanto de los síntomas positivos como de los negativos (de Bartolomeis
et al., 2005).

Los antipsicóticos afectarían a la neurotransmisión glutamatérgica a través de
diversas vías: modulando la liberación de glutamato en el estriado, interaccionando directamente con los receptores NMDA, o alterando la densidad o la composición de la subunidad de los receptores glutamatérgicos (Goff y Coyle,
2001; Heresco-Levy, 2005). Sin embargo, el efecto sobre los receptores glutamatérgicos parece ser una de las características diferenciadoras entre los antipsicóticos convencionales y los de segunda generación (Goff y Coyle, 2001). Los fármacos que modulan la neurotransmisión glutamatérgica podrían ser útiles en el manejo de los síntomas negativos y de los déficit cognitivos observados con frecuencia en la esquizofrenia (Tsai, 2005). La utilidad de los fármacos que interaccionan con el glutamato en el tratamiento de la esquizofrenia viene apoyada por un reciente estudio a doble ciego y controlado con placebo en el
que el topiramato, un fármaco con acción antagonista glutamatérgica, se mostraba
eficaz en reducir síntomas psicopatológicos en pacientes esquizofrénicos
resistentes al tratamiento con antipsicóticos de segunda generación (Tiihonen et al., 2005).

La memantina como tratamiento adyuvante de los antipsicóticos atípicos en los pacientes que padecen de esquizofrenia resistente al tratamiento convencional:

Diversos estudios han evaluado también la utilidad de la memantina en el tratamiento de la esquizofrenia debido a su acción antagonista NMDA y su buen
perfil de tolerabilidad. A pesar de que se ha descrito el empeoramiento de los
delirios y las alucinaciones visuales en una serie de casos con probable demencia
de cuerpos de Lewy en el curso del tratamiento con memantina (Ridha et al.,
2005), se ha mostrado útil en la terapia de diversos casos con esquizofrenia
catatónica (Carpenter et al., 2006; Thomas et al., 2006), o como método coadyuvante para el tratamiento de los síntomas negativos de esquizofrenia en otra serie de casos (Gama et al., 2005). Otro aspecto en el que se ha sugerido una
posible utilidad de fármacos como la memantina que actúan sobre la neurotransmisión glutamatérgica, en pacientes esquizofrénicos y por extensión en
pacientes con patología dual, es en la mejoría de las funciones cognitivas frecuentemente deterioradas en estos trastornos (Silver et al., 2005). Se ha llegado
a sugerir que, al menos desde un punto de vista teórico, la memantina podría
ejercer un papel neuroprotector en pacientes con esquizofrenia (Rands, 2005).

 Bibliografía



Heresco-Levy U. N-Methyl-D-aspartate (NMDA) receptor-based treatment
approaches in schizophrenia: the first decade. Int J Neuropsychopharmacol
2000;3:243-58.


Bressan RA, Pilowsky LS. Imaging the glutamatergic system in vivo—
relevance to schizophrenia. Eur J Nucl Med 2000;27:1723-31.

Anand A, Charney DS, Oren DA, Berman RM, Hu XS, Cappiello A,

Krystal JH. Attenuation of the neuropsychiatric effects of ketamine with
lamotrigine: support for hyperglutamatergic effects of N-methyl-Daspartate
receptor antagonists. Arch Gen Psychiatry 2000;57:270-6.

Heresco-Levy U. N-Methyl-D-aspartate (NMDA) receptor-based treatment
approaches in schizophrenia: the first decade. Int J Neuropsychopharmacol
2000;3:243-58.

Bressan RA, Pilowsky LS. Imaging the glutamatergic system in vivo—
relevance to schizophrenia. Eur J Nucl Med 2000;27:1723-31.

Tsai G, Yang P, Chung LC, Lange N, Coyle JT. D-serine added to
antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry
1998;44:1081-9.

Goff DC, Tsai G, Levitt J, Amico E, Manoach D, Schoenfeld DA, et al. A
placebo-controlled trial of D-cycloserine added to conventional
neuroleptics in patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry
1999;56:21-7.

Heresco-Levy U, Javitt DC, Ermilov M, Mordel C, Silipo G, Lichtenstein
M. Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative
symptoms of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1999;56:29-36.

Heresco-Levy U, Ermilov M, Shimoni J, Shapira B, Silipo G, Javitt DC.
Placebo-controlled trial of D-cycloserine added to conventional
neuroleptics, olanzapine, or risperidone in schizophrenia. Am J Psychiatry
2002;159:480-2.

Potkin SG, Jin Y, Bunney BG, Costa J, Gulasekaram B. Effect of clozapine
and adjunctive high-dose glycine in treatment- resistant schizophrenia.
Am J Psychiatry 1999;156:145-7.

Tsai GE, Yang P, Chung LC, Tsai IC, Tsai CW, Coyle JT. D-serine added
to clozapine for the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry
1999;156:1822-5