31 de enero de 2012

Ictericia en el recién nacido


ICTERICIADELRECIÉNNACIDO.

Dr. Hugo Muñoz Cáceres



Fuente original:



El dilema es definir los niveles de bilirrubina para intervenir, la decisión esta influenciada por la edad gestacional del niño, presencia de patologías o factores hematológicos predisponentes.

I . - INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO

Practicamente todos los RN presentan hiperbilirrubinermia transitoria, pero sólo el 50 % tiene ictericia visible. Es de gran utilidad clínica clasificar la ictericia de acuerdo a la edad de presentación.

1. Precoz (primeras 24 hrs)

- Enfermedad hemolítica (Rh, ABO, grupos menores)

- Microesferocitosis familiar congénita

2. Normal (segundo al séptimo día)

- Muy común

No complicada: Ictericia fisiológica

Complicada

- Frecuentes:

Enfermedad hemolítica (Rh, ABO, grupos menores)

Poliglobulia

Reabsorción de hematomas y cefalohematomas

Prematuridad

Sepsis

- Menos frecuente:

Obstrucción intestinal

Enfermedad metabólica del metabolismo de la bilirrubina: Gilbert, Criggler-Najjar tipo I y II, hipotiroidismo

3. Tardía (después de la primera semana)

- Frecuentes

Ictericia por leche materna

Ictericia por hipoalimentación

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- Menos frecuente

Alteraciones hepatobiliares

Atresia de vías biliares

Hepatitis

Ictericia por alimentación parenteral

TORCH

II . - BIOQUÍMICA DE LA BILIRRUBINA

Desde hace 35 años se ha sospechado que la bilirrubina posee funciones antioxidantes con efecto protector. En los niños se ha observado una relación directa entre niveles de bilirrubina y efecto antioxidante. In vitro, la bilirrubinemia en rangos fisiológicos tiene efecto protector contra el stress oxidativo del eritrocito, a mayores concentraciones prevalecen los efectos citotóxicos. El hecho es que durante el período neonatal, cuando el stress oxidativo es frecuente y severo y el nivel de las enzimas antioxidantes está deprimido, los niveles de bilirrubina están particularmente elevados, probablemente existe una razón teleológica que pueda explicar la

función de la bilirrubina como mecanismo natural del sistema de defensa.

La bilirrubina posee cuatro configuraciones posibles: -4Z,15Z; 4Z,15E; 4E,15Z y 4E,15E. No es hidrosoluble y la fototerapia puede cambiar su configuración.

Metabolismo de bilirrubina

a) Producción en el sistema reticuloendotelial.

La bilirrubina proviene de la hemoglobina (80 %) y de hemoproteinas y eritropoyesis inefectiva (20 %).

- Por acción de la hem oxigenasa se transforma en biliverdina.

- La biliverdina por acción de la biliverdina reductasa es transformada en bilirrubina.

b) Transporte

- La bilirrubina es transportada en la circulación ligada a una albúmina.

c) Captación, conjugación y secreción en el hepatocito.

- La bilirrubina es captada en el hepatocito por un receptor ( bilirrubina-receptor)

- La bilirrubina-receptor es captada por la enzima glutation S-transferasa

- El complejo bilirrubina-glutation S-transferasa transporta la bilirrubina hacia el sistema glucuronil-transferasa.

- La uridín-difosfato-glucuronil transferasa (UDPGA) conjuga la bilirrubina liberando uridín difosfato.

- La conjugación produce bilirrubina monoconjugada (Monoglucuronido-Bilirrubina) y biconjugada (Diglucuronido-

Bilirrubina) que son excretadas por la bilis.

d) Deconjugación intestinal en el feto y RN

- A nivel intestinal la Bilirrubina conjugada es deconjugada por la beta glucuronidasa, liberando bilirrubina hacia la circulación.

- durante la vida intrauterina la bilirrubina-albumina fetal es captada por una albúmina placentaria y excretada hacia la circulación materna.

- En el RN vuelve al hígado completando la circulación enterohepática.

- En el adulto la bilirrubina conjugada es transformada en urobilinógeno y urobilina por acción de la flora intestinal y excretada por las deposiciones.

La producción diaria de bilirrubina es 6 - 8 mg / kg , el glóbulo rojo tiene un volumen mayor que el adulto ( Hgb: 16-18gm%) y una vida media más corta (90 días), esto explica el aumento de la producción.

Además en el RN existe una menor concentración de albúminas y menor afinidad a la bilirrubina. Puede existir inhibición competitiva en los sitios de unión (acidos grasos, aniones, antibióticos, etc), menor concentración o inhibición competitiva de receptores hepáticos de bilirrubina. A nivel hepático existe menor concentración de glucuronil transferasa, niveles menores de UDPGA (menos diglucuronidos y mas monoglucuronidos). Durante la primera semana la excreción de bilis es una limitante para la eliminación de bilirrubina. Ontogenia de la Glucuronyl Transferasa Aparece a las 16 semanas, alcanzando el 0,1 % del nivel del adulto entre las 17 y 30 semanas, entre las 30 y 40 semanas el nivel es 1% del adulto. El nivel del adulto se alcanza entre las 6 y 14 semanas post natal, independiente de la edad gestacional.

Circulación enterohepática El aumento de la circulación enterohepática se debe a la presencia de mayor cantidad de monoglucuronidos que son fácilmente deconjugados. Mayores niveles de ß-glucuronidasa en el lumen (detectados a partir de las 12 semanas de gestación)

Ausencia de bacterias y menor conversión a urobilinoides.

Gran cantidad de bilirrubina en el meconio ( 1 g contiene 1 mg de bilirrubina)

III . - EVALUACIÓN CLÍNICA DE LA ICTERICIA NEONATAL (REGLA DE KRAMER)

Kramer llamó la atención sobre la progresión cefalocaudal de la ictericia, comenzando por la cabeza y se extiende hacia los pies en la medida que los niveles aumentan; no existe explicación para explicar este fenómeno observado. El ideal de evaluación clínica de la ictericia es con luz natural. Practicamente el único diagnóstico diferencial de la ictericia se hace en aquellos RN que tienen el antecedente de líquido amniótico teñido con meconio antiguo y cuya piel se impregna con una tonalidad amarillenta. Los RN provenientes de razas amarillas

tienen mayor frecuencia e intensidad de ictericia neonatal.

Kramer divide la progresión de la ictericia en el RN en 5 zonas, el método es útil para decidir la toma de exámenes:

Zona 1: Cara ( 5 - 6 mg/dl )

Zona 2 : Cara y tronco superior ( 9 - 10 mg/dl )

Zona 3 : Cara y región tóraco abdominal ( 12 mg/dl )

Zona 4 : Cara, región tóraco abdominal y extremidades ( 15 mg /dl )

Zona 5 : Cara, región tóraco abdominal, extremidades y zona palmoplantar (> 15 mg/dl )

Existen variables asociadas que distorsionan la apreciación clínica:

a) RN que se aprecian menos ictéricos en relación a los valores de bilirrubinemia:

Ictericia precoz ( por falta de tiempo para impregnación)

Presencia de poliglobulia que enmascara la ictericia

Niños con piel morena

Niños en fototerapia

b) R.N. que se aprecian más ictéricos en relación a los valores de bilirrubinemia:

Ictericia tardía por aumento del tiempo de impregnación

Presencia de anemia

Niños de piel blanca

RN prematuros

Evaluación con luz artificial (Luz fluorescente)

Medio ambiente con tonalidad amarilla (cortinas, paredes, etc)

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La Academia Americana de Pediatría sugiere considerar la ictericia dentro de los siguientes factores:

a.- Factores que sugieren actividad hemolítica: Antecedentes de historia familiar, Ictericia precoz, Incremento de bilirrubinemia < 0,5 mg/dl. Signos clínicos como palidez, hepatoesplenomegalia. Rápido incremento de la ictericia después de las 24 a 48 hrs. Fracaso de fototerapia con valores bajos de bilirrubinemia.

b.-Signos clínicos que sugieren otras enfermedades (sepsis, galactosemia): Vómitos, letargia, alimentación deficiente, hepatoesplenomegalia, pérdida de peso excesiva, inestabilidad térmica, taquipnea.

c.- Signos de ictericia colestásica sugerentes de atresia vías biliares u otras causas: Orinas oscuras, deposiciones descoloreadas, ictericia persistente.

IV . - CONSECUENCIAS DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA.

El riesgo de la hiperbilirrubinemia está asociado principalmente al compromiso cerebral:

Kernicterus (Encefalopatía bilirrubínica) es el término para definir la impregnación y daño del tejido cerebral por la bilirrubina no conjugada. Los núcleos mas afectados son los ganglios basales, putamen y núcleo caudado, pero también puede haber compromiso del núcleo cerebeloso y bulbar y la sustancia blanca y gris de los hemisferios cerebrales. En los niños sobrevivientes al período neonatal, desaparece la impregnación amarilla, pero los ganglios de la base presentan daño celular, pérdida neuronal y reemplazo de la glia. Además, pueden

observarse lesiones extraneurales: necrosis tubular renal, mucosa intestinal y células pancreáticas por depósito intracelular de cristales de bilirrubina.

La encefalopatía bilirrubínica contempla:

a) Encefalopatía bilirrubínica aguda:

Primera fase: estupor, hipotonía, succión floja en los primeros días; aún cuando estos síntomas no son específicos, el cuadro debe sospecharse por su evolución a la fase 2.

Segunda fase: fiebre e hipertonía de los músculos extensores, retrocolis (músculos del cuello) y opistótono (músculos del tronco)

Tercera fase: se inicia después de la primera semana con disminución o desaparición del tono y desarrollo de la encefalopatía post kernicterus. Los signos mas precoces son Moro alterado, flexión incompleta de extremidades y opistótono, succión débil, fiebre, convilsiones, rigidez muscular, parálisis de la mirada, crísis periódica oculogira y respiración irregular en la fase terminal.

b) Encefalopatía crónica como consecuencia de hiperbilirrubinemia neonatal.

Durante el primer año el niño se alimenta en forma débil, llanto de alta tonalidad e hipotonía, persiste el reflejo tónico cervical, logran caminar alrededor del 5º año, algunos tardan años en presentar atetosis.

Los hallazgos más frecuentes son alteraciones extrapiramidales: la atetosis puede desarrollarse tan precozmente como los 18 meses y en forma tardía hasta los 8 a 9 años. En los casos severos puede alterar la función de las extremidades, disartria, facies comprometidas y dificultad en la masticación y deglución.

Sordera: esta presente en la mayoría de los niños con encefalopatía crónica, puede ser la única manifestación clínica y se produce por daño en el núcleo coclear.

Alteración en la mirada: limitación de la mirada hacia arriba, en los niños más afectados presentan maniobra positiva a los “ojos de muñeca” (movimientos verticales), puede observarse parálisis de la mirada.

Déficit intelectual: sólo una minoría presenta déficit intelectual importante debido al menor compromiso de la corteza cerebral.

Fisiopatología

Aún cuando las evidencias implican a la bilirrubina, no existen suficientes evidencias sobre el papel de los factores protectores o agravantes del cuadro de hiperbilirrubinemia. Debido a las cualidades lipofílicas la bilirrubinemia libre llega al cerebro, no así la proteína transportadora que no atraviesa la barrera. La hipótesis más destacable sobre la génesis del daño cerebral es que la bilirrubinemia llega al tejido nervioso por aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. El mecanismo íntimo no está claro, pero se cree que la bilirrubina interfiere en la fosforilación oxidativa, respiración celular, síntesis de proteinas y metabolismo de la 17

glucosa.

Neurotoxicidad de la bilirrubina en R.N. sin hiperbilirrubinemia R.N. de término: los datos experimentales sugieren que existen condiciones que aumentan la probabilidad de

neurotoxicidad, por ejemplo: desplazamiento de la bilirrubina por sulfisoxasoles, acidosis e hipercapnia, cloruro de amonio, acetazolamida, alteración de la barrera hemato encefálica por hipoxia, hiperosmolaridad e hipercapnia. No está claro el peso de estos factores en la neurotoxicidad. R.N. prematuros: al igual que los niños de término la coexistencia de factores de riesgo aumentan el riesgo de neurotoxicidad pero con niveles más bajo de bilirrubinemia. En el niño prematuro no existen las diferentes fases descritas en el R.N. de término. El sindrome post kernicterus y alteraciones extrapiramidales y de la mirada son poco frecuentes en el prematuro; la explicación mas probable es que el kernicterus es letal en el prematuro o

que la inmadurez del desarrollo del sistema extrapiramidal disminuye la vulnerabilidad a la bilirrubina. Los efectos crónicos descritos en el prematuro incluyen encefalopatía, retraso psicomotor aislado y sordera.

V . - MANEJO DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA

a) Manejo de la Hiperbilirrubinemia en el RN de término sano Edad Considerar fototerapia Fototerapia ET si fototerapia falla ET y fototerapia intensiva

En los casos de ictericia patológica, estas pautas se modifican hacia un tratamiento más agresivo.

Se define ictericia patológica aquella que aparece antes las 24 hrs, aumento de la bilirrubina es mayor que 0,5 mg /dl /hr o presencia de hemólisis.

b) Manejo de la ictericia en el prematuro. Se considera el uso de fototerapia con los siguientes valores segun peso al nacer y edad del R.N.

Exanguíneo transfusión en el prematuro se considera según la tabla siguiente:

Edad <1500 g 1500-2000 g >2000 g

<24 horas >10-15 >15 >16-18

24-48 horas >10-15 >15 >16-18

49-72 horas >10-15 >16 >17-19

>72 horas >15 >17 >18-20

VI . - ICTERICIA NEONATAL Y LACTANCIA MATERNA

Múltiples estudios relacionan la ictericia neonatal con la lactancia materna, la ictericia moderada con bilirrubinemias > 12 mg/dl está presente en el 12,9 % de los niños alimentados al pecho y 4 % de los alimentados en forma artificial. Hiperbilirrubinemias sobre 15 mg/dl está presente en el 2 % de los niños alimentados con leche materna versus. 0,3 % de los alimentados en forma artificial. La ictericia neonatal asociada a la alimentación al pecho ha sido dividida en dos formas: a) Precoz “Ictericia por alimentación al pecho” asociada al consumo insuficiente de leche en los primeros días de vida, esta forma se relaciona con hipoalimentación y pérdida de peso y puede ser modificada con estimulación precoz de la lactancia y con prácticas que estimulen la libre demanda. 118

b) Tardía o “Ictericia por leche materna” probablemente asociada a: - Inhibidores hepáticos de la excreción hepática de bilirrubina: Pregnanediol, ácidos grasos u otro inhibidor no identificado (iones metálicos, esteroides, nucleotidos ) - Reabsorción intestinal de bilirrubina (circulación enterohepática) por retraso en la eliminación de meconio, la leche materna tiene efecto laxante por la alta concentración de lactosa que arrastra agua vía ácido láctico y por la presencia de prostagrandinas. - Deficit en la formación de urobilinoides por la escasa presencia de flora intestinal durante la primera semana de vida.

- Presencia de betaglucuronidasa en la leche materna, que actúa sobre la bilirrubina conjugada en el intestino liberando bilirrubina no conjugada y aumentando la circulación enterohepática.

En relación al manejo de la ictericia la Academia Americana de Pediatría aconseja no interrumpir la lactancia materna en niños de término sanos y a su vez, recomienda aumentar la frecuencia de las mamadas (10 a 12 veces en 24 hrs)

Aún cuando el aporte extra de líquidos no disminuye la ictericia, debe utilizarse en casos de deshidratación. Tratamiento de la ictericia asociada a la lactancia materna El problema se presenta en aquellas ictericias después de la primera semana de vida y el tratamiento depende

de la capacidad de producir leche por parte de la madre y la evolución del peso del RN, existen varias opciones de tratamientos:

Ictericia con valores de bilirrubinemia bajo 18 mg/dl en niños:

- Hipoalimentados: reforzar lactancia y suplementar en los casos de hipogalactia.

- Buen ascenso ponderal: mantener lactancia y observar.

Ictericia con valores de bilirrubinemia sobre 18 mg/dl en niños:

- Hipoalimentados: fototerapia, reforzar lactancia y suplementar en los casos de hipogalactia.

- Buen ascenso ponderal: fototerapia, suspender lactancia 24 a 48 hrs y suplementar, estimular a las madres

para que continuen la lactancia posteriormente.

VII . - PROCEDIMIENTOS TERAPÉUTICOS EN EL MANEJO DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA

NEONATAL.

a) Fototerapia

Bajo los efectos de la fototerapia, la longitud de onda entre 425 y 475 nm transforma la bilirrubina en un fotoisómero (lumirrubina) hidrosoluble, que tiene la capacidad de saltar la conjugación hepática. No existen métodos estandarizados para el uso de fototerapia, pero los siguientes factores influencian la eficacia de la fototerapia: Espectro de energía o irradiación ( medida en pW/cm2 ) Espectro de luz azul de la fototerapia determinada por el tipo de fuente de luz. El área expuesta del R.N.

Tiempo de exposición habitualmente no menos de 18 a 24 hrs.

En general se utilizan varios tipos de diseños de equipos de fototerapia:

a) Tubos fluorescentes, con luz fría, azul o azul especial, son más eficientes pero hacen que el niño tenga apariencia azul simulando otras patologías, se puede intercalar con luz blanca.

b) Lámparas de halógenas de diferentes configuraciones.

c) Sistemas de lámparas de tungsteno - halógenas conectadas a fibraóptica, se ha demostrado que son igual de eficaces que la fototerapia convencional en RN prematuros y menos eficaces en los RN de término, se ha usado como complemento a fototerapias convencionales en estos últimos. Su fortaleza reside que no requieren antifaz y son más prácticas para estimular el vínculo madre e hijo.

d) Lámparas con luz de galio, son más efectivas, pero se encuentran en etapa de experimentación. Efectos colaterales de la fototerapia

Recientemente se ha reportado que la fototerapia aumenta la velocidad del flujo sanguíneo cerebral en niños pretérmino, volviendo a rangos normales sólo si el niño no se encuentra ventilado, este fenómeno puede estar asociado al riesgo de hemorragia intracraneana. Otros posibles efectos colaterales pueden darse el el posible daño foto-oxidativo y reacciones fotodináminas tóxicas que han sido observadas in vitro sobre las vitaminas, proteínas, lípidos, ácidos nucleicos. Intensidad de la fototerapia

Depende de las necesidades del RN, en todo caso si los valores están cerca de la indicación de recambio debieran tomarse las medidas para mejorar la intensidad.

Fototerapia intermitente versus continua

Es controversial, en todo caso la fototerapia no necesita ser contínua, puede interrumpirse durante las visitas o lactancia. La fototerapia contínua, intensiva debe aplicarse con bilirrubinemia en valores altos.

Hidratación

El exceso de líquidos no afecta los niveles de bilirrubinemia, a excepción en los casos de deshidratación.

Debido a que los fotoproductos son eliminados por la bili y orina, una buena hidratación mantiene diuresis. Las suplementaciones de soluciones glucosadas no tienen efectos. Durante la fototerapia es necesario aporte extra de líquidos para impedir la deshidratación. Esta es mas frecuente con equipos convencionales y en RN de pretérmino. Cuando debiera interrumpirse la fototerapia La fototerapia debe interrumpirse con bilirrubinemias en descenso y cuyos valores estén por debajo de la indicación de fototerapia para esa edad y cuyo rebote no exceda 1 mg /dia

b) Gamma Globulina

Aún cuando la enfermedad hemolítica por ABO es menos crítica que la incompatibilidad Rh, existe un subgrupo de incompatibilidad ABO caracterizadas por hemólisis mas severa. La hiperbilirrubinemia de la enfermedad hemolítica se origina por aumento en la destrucción de glóbulos rojos en el sistema retículoendotelial. Recientes estudios han demostrado la eficacia del uso de la gamma globulina en la enfermedad hemolítica, se postula que la gamma globulina bloquea receptores de eritrocitos sensibilizados disminuyendo su destrucción, otra hipótesis es la estimulación del catabolismo de las gammaglobulina disminuyendo de este modo los

anticuerpos circulantes anti-A, anti-B o anti-Rh. En la experiencia ha demostrado que la gamma globulina tiene poco efecto en aquellos cuadros que evolucionan con ictericia precoz, ascenso de 1 mg/dl /hora durante las cuatro horas siguientes. La principal indicación de la gamma globulina reside en aquellos cuadros cuya ictericia con niveles moderados aparece después de las 24 hrs. de vida. Dosis: 0,5 grs ev lento en 2 horas, que puede ser repetida cada 12 hrs. hasta la estabilización de la bilirrubina.

c) Protoporfirinas

Esta alternativa terapéutica se basa en la disminución en la producción de bilirrubina, las mataloporfirinas ( Sn, Zn, Co ) inhiben la actividad de la hem oxigenasa, como único efecto colateral se ha descrito la aparición de eritema. La terapia está aún en experimentación, y entre los riesgos potenciales está su uso simultáneo con la fototerapia debido a la fotodegradación de la porfirina cuyos efectos no han sido determinados.

d) Clofibrato

Estimula la conjugación a nivel hepático al igual que el fenobarbital, el clofibrato es mejor estimulador de la glucuronil transferasa, la experiencia ha demostrado su utilidad en disminuir los valores de bilirrubinemia, tiempos de exposición y duración de la ictericia. Se usa en dosis de 50 mg/kg. Actualmente su uso esta extendido solamente en Francia.

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e) Exanguineotransfusión (Recambio total)

Definición: Recambio precoz: antes de las 12 hrs., recambio tardío después 12 hrs de vida.

Objetivos:

- Remover eritrocitos sensibilizados.

- Remover anticuerpos.

- Remover bilirrubima.

- Aportar albúmina.

Indicaciones:

- Historia de niño anterior afectado en E.H. x Rh.

- Bilirrubina mayor de 5 mg. en cordón.

- Hemoglobina menor de 12 mg en cordón.

- Ascenso rápido de bilirrubina que no alcanza actuar la fototerapia. ( > 1mg/dl / hora)

- Signos de Kernicterus.

- Cuando no existan medios de laboratorio.

- Bilirrubina mayor de 20 mg/dl o > 1 % del peso de nacimiento en RNBPN.

- Límites superiores de la curva de Diamond.

Tipo de sangre:

- O IV Rh (-) o bien sangre A o B si no hay incompatibilidad de grupo clásico.

- En ABO: O IV y Rh compatible.

- G.R. O IV y plasma del grupo del R.N.

- En Grupos irregulares: segun pruebas de compatibilidad cruzada y según Grupo y Rh del R.N.

Volumen: 180 cc / Kg.

Preparación de la sangre:

- Fresca

- Citratada

- Heparinizada.

Complicaciones

Vasculares: embolias, trombosis, E.C.N.

Cardíacas: arritmias, sobrecarga de volumen, paro cardíaco.

Metabólicas: hiperkalemia, hipernatremia, hipocalcemia, hipomagnesemia, acidosis, hipoglicemia.

Hemorragias: sobreheparinización, trombocitopenia.

Infecciones: bacterianas, virales.

Accidentes: perforación vena umbilical.

Otros: hipotermia, poliglobulia, anemia.

Duración: 1 a 1 1/2 hora. vía: vena umbilical.