15 de abril de 2012

Enfermedad de Alzheimer. Causas


La etiología de la enfermedad es desconocida. Aunque limitados al hipocampo y parahipocampo, los hallazgos anatomopatológicos de esta enfermedad pueden observarse en el anciano sin demencia. En torno al 10% de los casos la enfermedad es hereditaria con una transmisión autosómica dominante. Los estudios iniciales de ligamiento genético demostraron que el gen de la enfermedad de Alzheimer se localiza en el brazo largo del cromosoma 21.

 Este hecho reviste enorme interés porque desde hace años se sabía que los pacientes con trisomía 21 (síndrome de Down) desarrollan con gran frecuencia el cuadro de la enfermedad, y porque el gen de la proteína precursora de amiloide (PPA) cerebral se localiza también en el cromosoma 21. Se han descrito mutaciones puntuales de la PPA en varias familias con enfermedad de Alzheimer. Recientes estudios genéticos han demostrado que en la mayoría de las familias con la forma presenil, incluyendo algunas cuyo gen responsable ya se había situado en el cromosoma 21, hay un ligamiento a los marcadores del brazo largo del cromosoma 14.

 Se ha sugerido, además, que en las familias ligadas a alteraciones del cromosoma 14q la edad de inicio de los síntomas se sitúa en la quinta década de la vida, mientras que en aquellas con una mutación de la PPA el inicio ocurre en la sexta década. La mutación en el cromosoma 14q parece originar un fenotipo más grave que el causado por la mutación de la PPA.

 El gen defectuoso del cromosoma 14 podría actuar modificando la expresión y el procesamiento de la PPA.

 Más recientemente se ha descrito una asociación entre formas familiares tardías o esporádicas de la enfermedad de Alzheimer y la presencia del alelo e-4 de la apolipoproteína E (apo-E-e4) que está localizado en el cromosoma 19q13.2. Mediante técnicas inmunocitoquímicas se ha demostrado que la apo-E está presente en las placas seniles, en el amiloide vascular y en los haces neurofibrilares.

 Dado que la apo-E se une in vitro al amiloide beta, aquélla podría estar implicada en el metabolismo intracelular y extracelular del amiloide. La asociación del alelo apo-E-e4 (en la población de control predominan los alelos e2 y e3) y AD implica que la isoforma e4 modificaría el metabolismo del amiloide beta. Así pues, la enfermedad de Alzheimer es genéticamente heterogénea.

 Una cuestión crucial en la investigación de la enfermedad es establecer si el depósito del amiloide beta es causa o consecuencia de la enfermedad y, al parecer la respuesta correcta sería "ambas". Sea como fuere, la demostración de mutaciones puntuales en la PPA y de otros defectos genéticos en la regulación de esta proteína refuerzan la hipótesis patogénica según la cual la anomalía cerebral se debe al depósito de amiloide a partir de una PPA anormal o mal regulada ("hipótesis de la cascada de amiloide").

 Los depósitos amiloides insolubles ejercerían su neurotoxicidad por una doble vía: originando degeneración neuronal (toxicidad directa) o modificando la homeostasia del calcio neuronal a través del metabolismo del ácido glutámico (toxicidad indirecta).

 Pese a todos los avances, se desconocen todavía los mecanismos que conducen a que el péptido amiloide soluble normal (beta-A4) se transforme en un péptido insoluble y tóxico.

 También se asocia a enfermedades de deposito secundario de amiloide como diabetes mellitus.

Macroscópicamente hay una atrofia cerebral difusa que predomina en las circunvoluciones de las áreas de asociación con relativa preservación de las áreas motora primaria, somatosensorial y visual. Las lesiones fundamentales son los haces neurofibrilares, la placa senil y la pérdida neuronal.

 Pueden observarse también inclusiones eosinófilas en las dendritas denominadas cuerpos de Hirano, degeneración granulovacuolar de las neuronas y angiopatía congófila (angiopatía amiloide). Los haces neurofibrilares son estructuras filamentosas argirófilas que se sitúan en el soma neuronal y las dendritas. Están formados por filamentos helicoidales apareados de 10 nm de espesor cuya periodicidad es de 80 nm.

 Estudios inmunocitoquímicos han revelado que en la composición de estos filamentos intervienen proteínas de los neurofilamentos, proteínas asociadas a los microtúbulos (especialmente la fracción tau), la ubiquitina, la proteína A4 (amiloide beta) y la proteína A68 que se identifica con el anticuerpo monoclonal Alz-50.

 Las placas seniles o amiloides tienen un diámetro que oscila entre 5 y 150 μm. Constan de un núcleo central que contiene amiloide y materiales inorgánicos, como aluminosilicatos, rodeado de neuritas en diverso grado de degeneración. Recientemente se ha demostrado que las placas amiloides y el amiloide vascular comparten la misma estructura molecular y supramolecular. Hay una estrecha correlación entre el grado de demencia y la densidad de placas seniles y de neuronas con degeneración neurofibrilar.

 No se conocen los mecanismos que gobiernan la aparición de estas anomalías estructurales, aunque todo indica que se trataría de deficiencias en la formación y degradación de los neurofilamentos y neurotúbulos –quizá debidas a modificaciones de su fosforilación– que implicarían la formación de polímeros anormales que se agregan como depósitos fibrilares insolubles.

 Las lesiones básicas en la enfermedad de Alzheimer se distribuyen por la neocorteza y la paleocorteza. El área entorrinal se afecta selectivamente, lo que contribuye a la desaferenciación del hipocampo. También degeneran los núcleos de proyección cerebral colinérgicos (núcleo basal de Meynert, banda diagonal de Broca y núcleo septal medial), serotoninérgicos (núcleos de rafe) y noradrenérgicos (locus coe-ruleus).

La degeneración cortical difusa es responsable del deterioro de las funciones instrumentales del sistema nervioso y de las modificaciones de la personalidad.

 La afectación y desaferenciación del hipocampo y la degeneración de los núcleos colinérgicos basales explican la relevancia de los trastornos amnésicos.

 En la aparición de alteraciones de la atención y de fenómenos depresivos es probable que desempeñe un papel primordial la degeneración de los sistemas de proyección noradrenérgicos y serotoninérgicos.

 Los resultados de este estudio son los primeros que relacionan los niveles de homocisteína, medidos varios años antes, con el diagnóstico posterior de Alzheimer y otras demencias y proporcionan evidencias contundentes de que existe una relación entre los altos niveles de homocisteína y la posterior pérdida de memoria.

 La relación entre la enfermedad de Alzheimer y el aminoácido homocisteína es de especial interés porque los niveles de homocisteína en la sangre se pueden reducir, por ejemplo aumentando la ingestión de ácido fólico (o folato) y vitaminas B6 y B12.

 El empleo terapéutico de estos compuestos está siendo explorado a medida que los científicos tratan de comprender mejor el rol de la homocisteína en el Alzheimer y otros tipos de demencias, además de su posible relación con varias formas de afecciones cardíacas