10 de octubre de 2014

Dopaminergic D3 receptor in the Kurt Schneider insecure personalities




Receptor dopaminérgico D3 en las personalidades inseguras de Kurt Schneider

FUENTE: http://zl.elsevier.es/es/revista/psiquiatria-biologica-46/articulo/receptor-dopaminergico-d3-las-personalidades-90338098

Guillermo Colombo ab, , Delia E. Ostera c, Marcelo Pugliessi c
a Consultorio, Rosario, Argentina
b Sanatorio Alem, Rosario, Argentina
c Instituto de Bioquímica Clínica, Rosario, Argentina

Palabras Clave
Receptor dopaminérgico D3. Inseguros. Ácido desoxirribonucleico.

Keywords
Dopaminergic D3 receptor. Insecure. Deoxyribonucleic acid.



Resumen

 En el siguiente trabajo investigamos la relación entre el polimorfismo en el receptor dopaminérgico D3 –Ser9Gly– (rs6280) con las personalidades «inseguras» descriptas por K. Schneider. Obtuvimos el ADN de 10 pacientes diagnosticados como inseguros de sí mismos y se comparó con el de 4 pacientes controles. Los resultados evidencian una fuerte asociación entre los genotipos Ser9/Gly9 y Gly9/Gly9 y las personalidades inseguras.

Artículo
 Introducción
Se han clonado hasta 5 receptores dopaminérgicos (D1-D5), que han sido clasificados en 2 subfamilias. La subfamilia D1 incluye a los receptores D1 y D5, y la subfamilia D2 incluye a los receptores D2, D3 y D413. El gen que codifica para el receptor de dopamina D3 (DRD3) se localiza en el cromosoma 3q13.3 y consiste en 6 exones y 5 intrones, superando los 40.000 pares de bases. Se han descrito 3 variantes del receptor, según la deleción del segundo y/o tercer exón4. El primer polimorfismo descrito del gen DRD3, y también el más estudiado, fue el DRD3 Ser9/Gly, también llamado DRD3 Ball. Dicho polimorfismo consiste en la sustitución del aminoácido serina por el aminoácido glicina en la posición 9 del extremo extracelular N-terminal del receptor, debido a un cambio del nucleótido adenina por el nucleótido guanina en el exón 1 del gen9. En cuanto a las alteraciones intrafenotípicas asociadas al polimorfismo DRD3 Ser9/Gly, un estudio funcional en células CHO reveló diferencias alélicas en la afinidad por dopamina. Las células homocigotas para el alelo Gly mostraban una significativa mayor afinidad por dopamina que las homocigotas y heterocigotas Ser/Ser, postulándose que, probablemente, esto alteraría la estructura terciaria del receptor y, en consecuencia, se vería afectada la afinidad por la unión a dopamina1.

Las personalidades inseguras son temerosas, con deficiente confianza en sí mismas y con íntima inseguridad. La inseguridad puede surgir tanto en el terreno físico como en el aspecto social. En cuanto al aspecto sexual, Schneider hace notar que la inseguridad se desarrolla, también, en este aspecto. Son pacientes éticamente escrupulosos, pero en muchos casos con fantasías sexuales que consideran perversas, contra las que luchan. Otros son autoexigentes, culpabilizándose severamente cuando no pueden lograr sus objetivos propuestos. En el texto original describe a las mujeres «solteronas» y a los varones «masturbadores». Dentro de este grupo se encuentran, también, las personalidades descritas como sensitivas por Ernst Kretschmer, proclives a desarrollos paranoides17, 11. En la práctica clínica se observan erecciones dificultosas en varones, y frigidez o falta de contacto sexual en las mujeres.
 Materiales y métodos Población en estudio
Se incluyeron en el estudio 8 pacientes que acudieron al consultorio; eran de raza blanca y con edades comprendidas entre los 20 y los 65 años, compartiendo estas características con los sujetos controles.
 Métodos de análisis
A pacientes y controles se les extrajo sangre entera con EDTA por venopunción, sobre la que se realizó la extracción de ADN genómico mediante el método de extracción líquido-sólido en columna. Se emplea el ADN extraído para amplificar un fragmento del gen en estudio (localizado en el cromosoma 3q13,3) por el método de reacción en cadena de la polimerasa utilizando primers específicos2. El producto obtenido por amplificación se somete a digestión con enzimas de restricción y posterior separación de los fragmentos mediante electroforesis en gel de poliacrilamida y revelado con SYBR® Safe. El presente método permite determinar el genotipo del receptor de dopamina DRD3, identificando 2 variantes alélicas que difieren en el aminoácido en posición 9, donde se reemplaza una glicina por una serina. Los genotipos posibles entonces serán: Ser9/Ser9, Ser9/Gly9 o Gly9/Gly9.
 Resultados
Mientras que en los 4 pacientes controles (100%) se encontró el genotipo Ser9/Ser9, en 8 de los 10 pacientes inseguros (80%) se encontró un resultado diferente al anterior, presentando 5 pacientes (50% de los inseguros y 62,5% de los casos positivos) el genotipo Ser9/Gly9, y 3 pacientes (30% de los inseguros y 37,5% de los casos positivos), Gly9/Gly9.

Clínicamente los pacientes llegaron a consulta por síntomas somáticos-hipocondríacos (100%) y crisis de pánico (87,5%).

Además de ser homogéneos clínicamente, estos pacientes también compartían características intrafenotípicas. Los 3 pacientes con genotipo Gly9/Gly9 (100%) presentaban hiperdopaminergia plasmática (50 o más pg/ml), mientras que en uno de los 5 pacientes con genotipo Ser9/Gly9 (20%) se encontró hiperdopaminergia plasmática. De los 4 pacientes con dopamina plasmática normal, 3 de ellos presentaban valores entre 42 y 50 pg/ml, y en el cuarto se encontró elevación de 3-metoxi 4-hidroxi feniletilenglicol) plasmático, metabolito de la noradrenalina, producto indirecto de la vía de metabolización de la dopamina por la enzima dopamina beta hidroxilasa (Bannon et al., 2001, en Aparici Virgili, 2006).

En cuanto al fenotipo, se observó que 8 de los 10 pacientes (80%) presentaban rasgos faciales angulosos. Si bien dentro de pesos normales, todos los pacientes tenían tendencia a ser delgados y 2 de ellos (un hombre y una mujer) eran longilíneos, pudiendo observarse una tendencia hacia biotipos ectomorfos. Siete de los 8 pacientes con rasgos angulosos (87,5%) eran varones, y solo una (33,3%) de las 3 mujeres. Siguiendo las diferencias de género, se halló que las 3 mujeres estudiadas (100%) fueron casos genotípicamente positivos, mientras que entre los varones lo fueron 5 de 7 (71,4%).

Respecto a la herencia, 2 de los 10 pacientes inseguros presentaban familiares de primer grado con diagnóstico de trastorno bipolar (25%), 3 con familiares de primer grado con episodios depresivos (30%); uno con familiar de primer grado con trastorno obsesivo de la personalidad; otro con familiar de primer grado con trastorno de angustia; otro con familiar de segundo grado inseguro de sí mismo; y 2 (20%) no tenían antecedentes. Esto coincide parcialmente con los estudios de Kretschmer (citado por Schneider), quien observaba parientes ciclotímicos y esquizotímicos entre sus casos.

Finalmente, encontramos que 5 de los 10 pacientes inseguros (50%) presentaron al menos un episodio de HTA, siendo 4 (80%) de ellos Ser9/Gly9. Este hallazgo de HTA en pacientes con polimorfismo Ser9/Gly9 ha sido estudiado, aunque no ha sido replicado en todos los estudios19. La dopamina promueve la natriuresis por inhibición de la bomba de NaCl en el túbulo renal proximal y distal, proceso que se vería afectado en el polimorfismo Ser9/Gly9.

En cuanto al tratamiento, el 100% de los pacientes obtuvieron una remisión total, siendo un solo caso recidivante (12,5%). De los 10 pacientes inseguros, uno realizó solo psicoterapia, 3 respondieron a benzodiazepinas y 5 obtuvieron remisión solo con antidepresivos. En 6 pacientes se utilizaron antipsicóticos; en 2 de ellos (33%) no se encontró efectividad, y en los otros 4 fueron efectivos sobre los síntomas sexuales (masturbación excesiva, temor a la homosexualidad, por ejemplo) descritos por K. Schneider, pero no influyeron sobre los síntomas somáticos-hipocondríacos y/o de pánico. El tratamiento con IRSS pareció de elección; hay estudios que muestran que el tratamiento crónico con estos antidepresivos aumenta el ARNm DRD3, revirtiendo el efecto inicial del estrés8.
 Discusión
DRD3 se encuentra localizado en el cromosoma 3 (3q13.3)12. Las regiones en las que se ha encontrado alta densidad de estos receptores implican el núcleo accumbens, los ganglios basales (núcleo caudado, estriado, globo pálido), la sustancia negra, el hipotálamo, el tálamo, la amígdala, el hipocampo y el córtex prefrontal15, 18, 3, 16, y se colocalizan en el túbulo renal proximal y distal19. Estas regiones son las que se muestran implicadas en los síntomas que aparecen en las personalidades inseguras y en los episodios de HTA que estos sufren. Sin embargo, lo distintivo del cuadro es la inseguridad que muestran estos pacientes a nivel sexual. Al respecto, las vías amigdaloestriatales parecen las implicadas, como lo evidencian algunos estudios (Lanuza et al., 2008)

En las clasificaciones actuales se puede encontrar a las personalidades inseguras dentro de los trastornos obsesivos de la personalidad14. Sin embargo, en nuestro trabajo se observa la importancia que da K.17 a separar las personalidades inseguras como entidad. De los estudios genéticos actuales, muy pocos muestran una relación entre los genotipos Gly9/Gly96 y Ser9/Gly910 y los trastornos obsesivos de la personalidad; además, estos estudios, si bien estadísticamente significativos, no muestran una fuerte asociación entre polimorfismo y disfunción. Creemos que esto se debe a que en la actualidad se pierden los diagnósticos de pequeños grupos homogéneos de pacientes compatibles genéticamente dentro de grandes dimensiones diagnósticas; por ejemplo, las personalidades inseguras se diluyen dentro del espectro de personalidades obsesivas.

A pesar de tratarse de estilos de la personalidad (Eje II del DSM-IV)7, creemos que los inseguros plantean verdaderos problemas clínicos (Eje I del DSM-IV), ya que son personalidades egodistónicas y propensas a descompensaciones (incluso clínicas, como se observó en los episodios de HTA que sufrieron el 50% de los paciente inseguros), con genotipos identificados que proponen un desafío farmacológico a futuro.
 Conclusiones
En primer lugar, cabe mencionar que la gran mayoría de los científicos actuales están de acuerdo en que los trastornos psiquiátricos son poligénicos. En tal sentido sería de capital importancia el estudio de diversos polimorfismos genéticos en un mismo individuo; al respecto se están estudiando diferentes estrategias moleculares para analizar múltiples polimorfismos de nucleótidos simples en una misma persona (McLeod et al., 2001, en12).

Pero, en segundo lugar, nuestro trabajo demuestra que debemos buscar diferentes «prototipos» dentro de cada cuadro diagnóstico para un correcto estudio genético. Esto es planteado por14, aunque el riesgo es disminuir el número de individuos dentro de cada subdiagnóstico, lo que limita la potencia de los estudios5. Cuanto más homogéneo sea el grupo en estudio en su aspecto clínico, fenotípico, intrafenotípico y hereditario, más probable será encontrar hallazgos genéticos más concisos.

La combinación de ambos métodos parece prometedora.
 Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Recibido 10 Abril 2014
Aceptado 27 Abril 2014

Autor para correspondencia. g-colombo@hotmail.com

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