20 de diciembre de 2014

Gender differences in the adverse effects of atypical antipsychotic drugs

Efectos adversos de antipsicóticos atípicos, diferencias según sexo

Gender differences in the adverse effects of atypical antipsychotic drugs


Estíbaliz Sáez de Adana García de Acilu a, , Ana Isabel Cano a, Ane Eizaguirre García a, Saioa López Zurbano a, Aitor Francos Ajona a, Jon Gaviña Arenaza a, Batirtxe Artaraz Ocerinjauregui b, Ana María Gonzalez-Pinto Arrillaga cd

a Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario de Álava, Vitoria Álava, España
b Servicio de Psiquiatría Infanto-Juvenil, Hospital de Galdakao, Galdakao Vizkaya, España
c Facultad de Medicina, Universidad del País Vasco, España
d Servicio de Psiquiatría, Hospital Univesitario de Álava, sede Santiago, Vitoria Álava, España

Palabras Clave

Antipsicóticos atípicos. Síndrome metabólico. Efectos adversos. Prolactina. Mujer.

Keywords

Atypical antipsychotics. Metabolic syndrome. Adverse effects prolactin. Woman.

Resumen

Los efectos adversos de los antipsicóticos atípicos varían en función del sexo de los pacientes. Las mujeres tienen un peso medio inferior al de los hombres, y además, a nivel farmacocinético tienen un menor aclaramiento de algunos antipsicóticos como la clozapina y olanzapina. Entre los efectos secundarios más frecuentes en mujeres, cabe destacar el incremento del intervalo QT corregido. También el riesgo metabólico es mayor en mujeres: estas tienen más probabilidades de aumentar el peso tras tratamientos prolongados, sobre todo con clozapina y olanzapina. La prolactina se incrementa más en las mujeres que en los varones tras tratamiento antipsicótico. Este efecto secundario es más frecuente con amisulpride, risperidona y paliperidona. Entre los efectos secundarios extrapiramidales, la acatisia es también más frecuente en mujeres. En el futuro es necesario tener en cuenta la variable género al hacer el cálculo de la dosis y valoración de efectos secundarios tras el tratamiento antipsicótico.

Abstract

The adverse effects of atypical antipsychotic drugs vary depending on the sex of the patients. Females have a lower mean body weight than males, thus, at pharmacokinetic level, they have a lower clearance of some antipsychotics such as, clozapine and olanzapine. Among the most common adverse effects is highlighted the increase in corrected QT interval. Metabolic risks are also greater in females, with these being more likely to increase the weight after prolonged treatments, particularly with clozapine and olanzapine. Prolactin is increased more in females than in males after antipsychotic treatment. This adverse effect is more common with amisulpride, risperidone and paliperidone. Among the extrapyramidal secondary effects, akathisia is also more common in females. Gender variability should be taken into account in the future when calculating the dose, as well as when evaluating the adverse effects after antipsychotic treatment.

Artículo

IntroducciónLa utilización de medicación antipsicótica, en lo que se refiere a las dosis y perfil de efectos adversos, se basa fundamentalmente en los resultados obtenidos en ensayos clínicos. La mayor parte de los ensayos clínicos con antipsicóticos incluyen más varones que mujeres, como se desprende de una revisión sistemática sobre el tema1. El resultado de estos hechos es que la información de que disponemos con respecto a dosis y efectos adversos está referida sobre todo a varones.
Las mujeres requieren dosis menores de antipsicóticos, y es posible que esto se deba a las hormonas sexuales femeninas, al menos con la utilización de algunos antipsicóticos2. Las diferencias farmacocinéticas en función del sexo se han demostrado con clozapina y olanzapina3. En el caso de la olanzapina por ejemplo, el aclaramiento es un 38% menor en mujeres que en hombres4. Pero incluso algunos fármacos como la risperidona que no parecen estar influidos por el sexo, sí lo están por el peso, por lo que indirectamente las mujeres requerirían menores dosis debido al peso medio más bajo que presentan las mujeres frente a los hombres5. Algunos efectos secundarios, como comentaremos a continuación, son más frecuentes también en mujeres6, 7. El objetivo de esta revisión es conocer la influencia del sexo en los efectos adversos de los antipsicóticos atípicos. Nos centraremos en los efectos sobre el intervalo QTc, el riesgo metabólico, los efectos sobre la prolactina y la aparición de sintomatología extrapiramidal.
Medicación antipsicótica y QTcEl alargamiento del intervalo QT corregido (QTc) (> mayor de 500 ms) está asociado con la aparición de arritmias ventriculares, torsadas de puntas y la muerte repentina. El intervalo QTc se ve incrementado con la edad, y las mujeres presentan un intervalo QTc mayor al de los hombres (aproximadamente 450 ms comparado con los 430 ms en los hombres)8, 9. La medicación antipsicótica incrementa el intervalo QTC, y se ha visto que entre las personas que los consumen, las mujeres poseen una probabilidad de 3,6 veces mayor de dicho alargamiento, que en los hombres10. El género es el mejor predictor del fenómeno de alargamiento del QTc, mientras dure el tratamiento, más que la clase o tipo de antipsicótico o la edad de los pacientes.11, 12
Haverkamp et al.13, describe una serie de factores que aumentan el intervalo QTc, incluyendo los fármacos psicotrópicos que a menudo se prescriben junto a antipsicóticos, como lo son antidepresivos y el tratamiento con litio. Dosis altas de antipsicóticos por vía intravenosa de forma urgente, que aumentan el intervalo QT, como el haloperidol, pueden producir un especial peligro en las mujeres14. Los antibióticos también aumentan el intervalo QTc. Otros factores como la restricción física, la obesidad, el mal uso de sustancias, la hipokaliemia, el hipotiroidismo y el las enfermedades cardiacas, se sabe que aumentan dicho intervalo. Así pues, se debe evitar la polifarmacia, administrando la menor dosis eficaz necesaria de antipsicótico y valorando la presencia concomitante de otros factores de riesgo, para contribuir a la disminución de la probabilidad de aparición de este efecto adverso amenazante en las mujeres.
En un reciente metaanálisis, Leucht et al.15, no observan grandes diferencias de los diferentes antipsicóticos respecto a placebo, siendo el sertindol el peor tolerado. Con el sertindol se observó un aumento de la mortalidad cardíaca con respecto a la risperidona.
En un reciente trabajo realizado en pacientes institucionalizados el sexo femenino, la utilización de clozapina, la edad y los problemas cardiovasculares se asociaron a alargamientos del QTc16.
Riesgo metabólicoLos pacientes con enfermedad mental tienen una mayor tasa de mortalidad que la población general (SMR)17. Este aumento de la mortalidad está relacionada con la mayor prevalencia de suicidios y accidentes, pero también por el aumento de riesgo cardiovascular derivado de un estilo de vida perjudicial (consumo de alcohol y tabaco, falta de ejercicio y una dieta inadecuada), así como la toma de medicación de estos pacientes, concretamente los antipsicóticos. Existen diferencias según edad, sexo y etnia.
Ganancia ponderalLa ganancia ponderal es un efecto secundario común en pacientes con tratamiento antipsicótico. Un predictor de aumento del IMC es el sexo femenino, dentro de todo un grupo de factores favorecedores. Otros factores predictores del aumento de peso son el aumento en los valores de IMC de sus progenitores y en los pacientes en la etapa premórbida y antes del primer tratamiento antipsicótico, la menor edad y el hábito tabáquico18, 19, 20.
Las mujeres presentan 5 veces más posibilidades de aumentar su peso tras un tratamiento prolongado con antipsicóticos21. Hay estudios que aseguran que el 50% de los pacientes con un trastorno mental grave presentan obesidad. El sexo femenino es más proclive a superar el IMC>3022, 23. También la prevalencia de la obesidad en la población española que supone un 14,5%, es significativamente más elevada en el colectivo femenino (15,75%) que en el masculino (13,39%)24.
Los efectos perjudiciales en la salud inducidos por antipsicóticos como la obesidad (también la diabetes mellitus, la hipertensión, enfermedades cardiovasculares y dislipemia) son graves tanto para hombres como para mujeres25, pero las mujeres pueden tener un mayor riesgo para algunas de estas complicaciones2.
La mayoría de los estudios coinciden en que clozapina y olanzapina son los antipsicóticos que mayor ganancia ponderal provocan, seguidos de risperidona20. De hecho los niveles plasmáticos de olanzapina son un buen predictor del aumento significativo de peso26, 27.
Diabetes e intolerancia a la glucosaLa prevalencia de diabetes en pacientes esquizofrénicos puede ser entre 2 y 4 veces mayor que en el resto de la población. Con respecto al trastorno bipolar la prevalencia también es mayor comparando con la media habitual, unas 2 o 3 veces más frecuente28.
La asociación entre diabetes y enfermedades mentales graves se ha descrito incluso décadas antes de la introducción de un tratamiento antipsicótico. La causa de este aumento de prevalencia en este grupo poblacional se explica por la mayor frecuencia de estilos de vida poco saludables (consumo de tabaco, sedentarismo y dieta rica en grasas saturadas y azúcar y pobre en fibra) además, entre estos pacientes es más habitual la presencia de antecedentes familiares de diabetes29.
Por otro lado los antipsicóticos también se han visto implicados al menos en parte, como responsables de la presencia de diabetes o intolerancia a la glucosa en pacientes con enfermedad mental grave30. Las causas que se hipotetizan para justificar este aumento de prevalencia son: el aumento de peso, la resistencia insulínica independiente del aumento de peso, el daño directo al páncreas, los efectos sobre receptores centrales (D2 y 5 HT) o el aumento de leptina31, 32.
La intolerancia a la glucosa que se aprecia en pacientes en tratamiento con antipsicóticos es definida como un efecto de clase, no obstante, la clozapina y la olanzapina son los fármacos más frecuentemente relacionados con la disregulación de la glucemia, existiendo evidencias de que dicha disregulación no está simplemente relacionada con la ganancia ponderal que puede ser causada por estos fármacos o la edad, sino más bien debido a un efecto metabólico directo de estos medicamentos33, 34, 35. La quetiapina también se ha visto relacionada con este efecto adverso36.
Las mujeres son intrínsecamente más resistentes a la glucosa que los hombres. Parece probable que la expresión del gen ligado al sexo puede poner a las niñas en situación de riesgo, hasta que, con el inicio de la pubertad las hormonas ováricas les protegen de sus genes, lo opuesto ocurre en el caso de los hombres37.
La Asociación Americana de Diabetes publicó en 2004 los resultados de una conferencia de consenso sobre los fármacos antipsicóticos, la obesidad y la diabetes. La Conferencia reconoció que los antipsicóticos están asociados con efectos adversos como la obesidad, diabetes y dislipemia. La conferencia recomendó la detección inicial y el seguimiento permanente de la evolución de la ganancia de peso significativa, dislipemia y diabetes38.
Teniendo en cuenta las tasas más altas de obesidad en las mujeres que toman antipsicóticos, se esperarían también altas tasas de diabetes. Hasta ahora, no hay pruebas de una diferencia de género en las tasas de diabetes en personas que toman fármacos antipsicóticos, sin embargo, las mujeres están en mayor riesgo de complicaciones de la diabetes que los hombres. El riesgo cardiovascular en mujeres diabéticas es 4-6 veces superior que en población general, mientras que en los hombres es 2-3 veces mayor que entre la población normal. Las tasas de supervivencia después de un infarto de miocardio son menores en las mujeres que en los hombres y por lo tanto el riesgo asociado a la diabetes en las mujeres es mucho mayor. La mayor repercusión de la diabetes tipo 2 en el riesgo cardiovascular de las mujeres en comparación con hombres, se explica en parte por una implicación más importante de los factores de riesgo como la presión arterial y la dislipemia aterogénica en mujeres diabéticas39.
DislipemiaLos fármacos antipsicóticos son conocidos por afectar de forma adversa a los perfiles de lípidos, principalmente los antipsicóticos atípicos como la clozapina y la olanzapina, a pesar de que los fármacos típicos han sido también relacionados con dislipemias40, 41, 42.
Al revisar la literatura se pueden extraer tasas de dislipemia entre el 42-71%40, 41, 42. No se ha encontrado un aumento de dislipemia en los pacientes sin tratamiento previo antipsicótico y por lo tanto es más probable que las altas tasas sean resultado del tratamiento antipsicótico41.
El aumento de peso se asocia con frecuencia a un mayor nivel de lípidos en plasma, pero al igual que la intolerancia a la glucosa, la insulinorresistencia es un factor clave en la dislipemia. Las mujeres de nuevo se encuentran desproporcionadamente afectadas por los efectos metabólicos de los antipsicóticos. Los estrógenos protegen el endotelio vascular del depósito de colesterol LDL por lo que reducen el riesgo de desarrollar una ateroesclerosis.
Debido a este efecto protector de los estrógenos, los niveles de HDL constituyen un mejor indicador de dislipemia en mujeres, bajos niveles de colesterol HDL están asociados a un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular y también estos bajos niveles de HDL se han asociado al uso de antipsicóticos atípicos (sobre todo olanzapina)44.
A pesar de que la obesidad aumenta el riesgo de dislipemia, también aumenta los niveles estrogénicos en mujeres, por lo que la relación entre antipsicóticos y el riesgo de dislipemia no es tan sencilla de estudiar en mujeres en edad fértil.
Las tasas de dislipemia en mujeres en tratamiento con antipsicóticos son mayores que en los hombres. Dicho riesgo varía según el tipo de antipsicótico utilizado, olanzapina, clozapina, risperidona y quetiapina muestran mayor riesgo en comparación con aripiprazol y ziprasidona45.
Antipsicóticos e hipertensiónLa medicación antipsicótica tiende a la reducción de la presión debido a sus efectos alfa adrenérgicos, sin embargo, la obesidad está muy asociada con la hipertensión, de manera que por cada aumento de 1 kg de peso, la presión arterial en sangre aumenta por 1 mm Hg. Las tasas de hipertensión son altas en pacientes que toman antipsicóticos y esto está probablemente relacionado con las altas tasas de obesidad que se observan en esta población6, 46.
Una vez más, las mujeres se ven más afectadas que los hombres debido a que más mujeres que toman antipsicóticos son obesas.
ProlactinaPreviamente conocida como luteotropina, es una cadena polipéptida simple secretada por las células lactotrofas de la pituitaria. Las neuronas tuberoinfundibulares del núcleo arcuato en el hipotálamo liberan dopamina en la circulación portal pituitaria y la DA inhibe la secreción de prolactina. La DA actúa sobre un subtipo de receptores D2 que causan inhibición de los lactotrofos por incremento de conductancia del potasio y consecuente hiperpolarización de membrana.
La función más conocida de la prolactina es la lactogénesis o estimulación de las glándulas mamarias en la producción de leche. Tiene alrededor de 300 funciones descritas pero su relevancia clínica es poco clara y no son reconocidas como un síndrome47.
Los niveles de prolactina pueden elevarse después del ejercicio, alimentación, relaciones sexuales o procedimientos quirúrgicos menores. Hay picos de prolactina durante el sueño REM y en las primeras horas en la mañana. El nivel sérico de prolactina usualmente aumenta después de una crisis convulsiva (incluida la producida después de la terapia electroconvulsiva). Tanto fumadores como exfumadores con antipsicóticos tienen unos niveles medios más bajos de prolactina48.
Las principales causas de hiperprolactinemia incluyen un tumor pituitario (prolactinoma), exceso de TRH (hormona liberadora de tirotropinas) como en hipotiroidismo primario y como efecto secundario de medicación antipsicótica. Los valores normales de prolactina dependen del laboratorio y se encuentran usualmente por encima de 15 ng/mL (<450mu altos="" embarazadas="" en="" hombres.="" l="" m="" mujeres="" no="" p="" que="" s="" siendo="">Un nivel de prolactina entre 1.000-5.000 mUI/L podría presentarse por otras causas (como la medicación antipsicótica), pero un nivel mayor de 5.000 mUI/L es más probablemente generado por un prolactinoma. Grandes tumores por encima de 10 mm de diámetro producen niveles de prolactina por encima de 100.000 mIU/L.
Efectos de hiperprolactinemia en mujeresExiste una relación entre el grado de hiperprolactinemia y los síntomas clínicos, pero esto es aproximado, ya que la sensibilidad a la prolactina aparentemente varía entre individuos.
En mujeres premenopáusicas un exceso de prolactina más de 3.000 mUI/L, está comúnmente asociado con galactorrea, hipogonadismo y amenorrea49. Un aumento moderado de prolactina (1.500-2.250 mUI/L) está asociado con oligomenorrea. Un exceso de prolactina medio (900-1.500 mUI/L) está asociado con una fase lútea corta, disminución de la libido, infertilidad y relaciones sexuales dolorosas por sequedad vaginal.
La hiperprolactinemia aumenta la liberación de dopamina en el núcleo arcuato en el hipotálamo inhibiendo la producción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Esto contribuye a reducir la secreción de ambas hormonas folículo estimulantes y GnRH, ocasionando disminución de la esteroidogénesis.
En mujeres con tumores pituitarios, la hiperprolactinemia inhibe la secreción pulsátil de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante, y en mitad del ciclo el pico de LH en mujeres, resultando en anovulación50.
La disminución de los niveles de hormonas sexuales, estrógenos en mujeres y testosterona en hombres, suprime el ciclo menstrual en mujeres, y a veces causa disfunción eréctil en hombres51. El nivel de hipogonadismo es generalmente proporcional al nivel de elevación de prolactina52.
Hiperprolactinemia y osteoporosisLa deficiencia prolongada de hormonas sexuales (particularmente estrógenos en mujeres) puede causar una disminución de la densidad ósea u osteopenia, al igual que osteoporosis. Las mujeres con hiperprolactinemia resultante de adenomas pituitarios tienen un descenso en el 17% de hueso cortical; las pacientes jóvenes están en alto riesgo de desarrollar osteoporosis debido a que sus huesos no están completamente desarrollados53. El mecanismo propuesto es la supresión del eje gonadal, por lo que el grado de pérdida ósea es relativo a la duración y severidad del hipogonadismo54. Las mujeres que continúan menstruando a pesar de la hiperprolactinemia tienen una mayor densidad ósea que aquellas con amenorrea55.
La hiperprolactinemia se ha relacionado con la osteoporosis en pacientes con esquizofrenia56. Es un efecto secundario más frecuente en mujeres, y aunque el grado de asociación con osteoporosis es controvertido todavía57, hay estudios que encuentran una menor mineralización en pacientes tratados58, y especialmente en mujeres tratadas59, lo que hace recomendable medir los niveles de prolactina antes del tratamiento, y hacer un seguimiento de los mismos.
Prolactina y antipsicóticosEn pacientes no tratados con esquizofrenia60, 61 o manía62, 63 los niveles de prolactina están usualmente en los niveles normales, pero existe un subgrupo nada despreciable de pacientes con niveles elevados, probablemente debido al estrés64. No se ha hallado ninguna anomalía grave en la vía DA que controla la secreción de PRL a nivel túbulo-infundibular en la manía o esquizofrenia65. Aston et al. detectaron un aumento de prolactina en un 20% de individuos con riesgo de psicosis y 30% de pacientes sin tratamiento y primer episodio psicótico. Su hipótesis fue que el incremento de PRL era debido al estrés de la enfermedad y sugirieron que aunque los incrementos fueran pequeños, estos podrían contribuir a la irregularidad menstrual en mujeres con esquizofrenia y sin tratamiento. Riecher-Rössler encontraron incrementos de prolactina en el 39% de los pacientes con esquizofrenia que no habían tomado antipsicóticos. Un incremento del volumen pituitario ha sido reportado en individuos que desarrollaron un primer episodio psicótico66.
Niveles elevados de prolactina en pacientes que no habían recibido tratamiento y con esquizofrenia no están explicados por diferencias de edad, género, tabaquismo, índice de masa corporal, o el estatus socio-económico de la familia de origen67.
Los fármacos antipsicóticos tienen en común la capacidad de reducir la transmisión de dopamina, principalmente mediante el bloqueo de receptores de DA. La administración de pequeñas dosis de medicamentos antipsicóticos a voluntarios sanos produce un incremento de los niveles circulantes de prolactina. Se cree que este efecto puede surgir del bloqueo de los receptores DA en los lactotrofos, liberándolos de la inhibición tónica.
La elevación de prolactina por antipsicóticos es mayor en mujeres que en hombres68. Estudios recientes indican que relativas bajas dosis de antipsicóticos producen un máximo efecto69, 70. Además, la potencia de un rango de antipsicóticos para liberar prolactina parece estar relacionado con su potencia clínica en esquizofrenia71. Sin embargo algunos datos no están en línea con la relación entre la potencia antipsicótica y los niveles de prolactina. El sulpiride produce un mayor aumento al esperado en los niveles de prolactina, y la clozapina se encontró que produce solo un pequeño efecto en la prolactina72. Para explicar el mayor efecto del sulpiride, puede sugerirse que resulta de una pobre penetración de la barrera hematoencefálica, requiriendo grandes dosis para ejercer los efectos antipsicóticos necesarios73.
Hay nueva evidencia de que los incrementos en los niveles de PRL están relacionados con factores genéticos como los polimorfismos en los genes del receptor D2 de la dopamina. Personas con el polimorfismo DRD2 Taq 1. ª (cerca del 40% en algunas muestras) muestran el doble de incremento de prolactina con clozapina, risperidona y olanzapina74, 75.
Riesgo de desarrollar hiperprolactinemia con antipsicóticosLos factores que pueden contribuir a las variaciones en los niveles de prolactina incluyen:
  • • Tipo de antipsicótico.
  • • Dosis.
  • • Duración del tratamiento.
  • • La edad.
  • • El género de los pacientes.
  • • Historia previa de exposición a antipsicóticos.
Aunque Svestka et al.76 no encontraron correlación entre la elevación de prolactina y las dosis diarias de antipsicóticos, Rao et al.77 encontraron una fuerte correlación entre haloperidol y dosis. Montgomery et al.78 también encontraron correlaciones con dosis y mujeres mayores tuvieron niveles menores que las jóvenes, pero más altas que los hombres.
Los antipsicóticos difieren en el nivel de elevación de la prolactina76, 79, 80. La risperidona, paliperidona, sulpiride y amisulpride producen más elevación, los antipsicóticos clásicos y zotepina producen una marcada elevación, mientras que el resto de los antipsicóticos atípicos producen una pequeña o transitoria elevación (clozapina, olanzapina, quetiapina, sertindol, ziprasidona, asenapina). Recientemente Perez-Iglesias et al. han encontrado niveles persistentes de elevación de prolactina con risperidona, pero no con olanzapina ni con clozapina81. La risperidona es metabolizada por el hígado por la enzima CYP 2D6 a 7-hidroxirisperidona (en el mercado es paliperidona). La paliperidona de acción prolongada 12 mg y la risperidona de efecto inmediato 4 mg, administradas en un período de 6 días, presentan similar elevación en las concentraciones de prolactina sérica82. El agonista parcial de dopamina, aripiprazol, reduce los niveles de prolactina por debajo del nivel basal durante la monoterapia; la actividad agonista dopaminergica intrínseca del medicamento anula este bloqueo de la dopamina endógena83.
Efectos extrapiramidalesLa información existente respecto a los efectos extrapiramidales en relación al sexo de los pacientes es compleja. Se ha escrito mucha literatura pero los estudios son escasos, contradictorios, y sobre todo, antiguos, por lo que no incluyen parte de los antipsicóticos más recientes.
La sintomatología extrapiramidal se puede dividir en función del momento de aparición y en base a la clínica. En este artículo vamos a presentar uno por uno los distintos cuadros conocidos.
  • Distonía: parece que las mujeres presentan una menor probabilidad de sufrir distonía aguda. Los factores de riesgo para la distonía aguda se definen como: ser varón, joven, consumidor de cocaína, haber sufrido episodios de distonía previos, historia familiar de distonía, la presencia de trastornos afectivos o trastornos endocrinos (hipertiroidismo, hipoparatiroidismo, hipocalcemia, deshidratación)6, 84, 85. Se ha planteado que la causa de que este efecto secundario sea más frecuente en hombres, es que estos emplean dosis más altas de tratamiento. Se cree que con las mismas dosis, el ratio de efectos secundarios es el mismo en ambos sexos, aunque esta suposición debe ser contrastada86.
  • Parkinsonismo: el riesgo de sufrir este efecto secundario está principalmente asociado a la edad del paciente84. Puesto que la esperanza de vida de las mujeres es mayor, y dado que desarrollan trastornos psicóticos a una edad más avanzada, lo esperable sería que sufrieran este efecto secundario de forma más importante. Los estudios, en cambio, muestran que esto no es así y que no se observan diferencias en cuanto al género87.
    Sin embargo, estudios más recientes como el CATIE85 sí incluyen el sexo femenino dentro de los factores de riesgo para el desarrollo de parkinsonismo inducido por fármacos, así como la edad avanzada, demencia, infección VIH o la presencia de patología extrapiramidal preexistente.
  • Acatisia: la acatisia típicamente se ha relacionado con hombres jóvenes en tratamiento84. Pero según se explica en los estudios de CATIE85, los factores de riesgo del desarrollo de acatisia son: edad avanzada, sexo femenino, trastornos afectivos, antecedentes de acatisia, la presencia sintomatología negativa en esquizofrenia o el déficit de hierro.
  • Discinesia tardía: este efecto secundario también se correlaciona con la edad, produciéndose en el 20-24% de los pacientes que toman medicación antipsicótica84. Si bien durante un tiempo se planteó que era menos frecuente en mujeres, los últimos estudios88 muestran que los pacientes con discinesia tardía tienen ratios de género equiparables, son más jóvenes y tienen una menor exposición a antipsicóticos. Parece que el género se correlaciona con el riesgo de discinesia tardía en función de la edad, a mayor edad las mujeres presentan mayor riesgo de discinesia tardía89 mientras que el riesgo en los hombres aumenta si son jóvenes90.
Otros: embolismo pulmonarEs un problema poco frecuente en la toma de antipsicóticos, y se presenta en moléculas con afinidad por el receptor serotoninérgico 5HT- 2 A. Parece que esta complicación es más frecuente en mujeres91, 92.
Diferencia fisiológicasLa farmacocinética, el efecto farmacológico y los efectos adversos de algunos fármacos pueden diferir entre hombres y mujeres debido a los diferentes factores fisiológicos y moleculares existentes en función del sexo. Estas diferencias, generalmente afectan tanto a la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción) como a la farmacodinamia (relación entre el efecto farmacológico y la concentración del fármaco en el lugar de acción), siendo a su vez las causantes de algunas variaciones en la respuesta farmacológica entre ambos sexos. En el caso de los psicofármacos, las diferencias específicas pueden ser acumulativas o pueden contrarrestarse unas con otras. Además ha de tenerse en cuenta si se produce durante el periodo fértil de la mujer o tras la menopausia84, 93, 94.
Las variables farmacocinéticas son importantes en relación con la eficacia y seguridad del tratamiento, dado que la absorción, la unión a proteínas, el volumen de distribución y el metabolismo pueden estar influenciados por las hormonas. Las mujeres tienen un mayor porcentaje de grasa corporal lo cual afecta al volumen de distribución de determinadas drogas. Así mismo, presentan un nivel menor de secreción de ácido gástrico, un menor flujo sanguíneo, tiempo más prolongado de vaciamiento gastrointestinal y compartimientos lipídicos de mayor magnitud, que prolongan la vida media y ocasionan la acumulación de antipsicóticos lipofílicos; por lo tanto, sería adecuado aumentar los intervalos entre dosis. Por lo tanto, para estimar las diferencias de la concentración plasmática de los antipsicóticos debe tenerse en cuenta el peso corporal2, 94.
Las modificaciones de la actividad de las enzimas hepáticas serían las responsables principales de las diferencias farmacocinéticas entre ambos sexos. Las mujeres presentarían un nivel diferente de actividad para ciertas enzimas del sistema enzimático citocromo P450 en comparación con los hombres, que provocaría una variabilidad interindividual elevada de la concentración plasmática de ciertos antipsicóticos. Existe una mayor actividad en mujeres de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, especialmente en embarazo y periodo premenopausia; y una menor actividad en mujeres CYP1A2, CYP2C19 CYP2E1 y la fase II de la glucuronotransferasas. Por ejemplo, las mujeres presentarían una concentración de clozapina y olanzapina más elevada en comparación con los hombres, que se debería a la disminución de la actividad de la CYP1A2. El tabaquismo también reduciría la concentración plasmática de estas drogas. En cuanto a la risperidona, ziprasidona, quetiapina y aripiprazol, no se informaron diferencias de concentración plasmática relacionadas con el sexo6, 84.
Respecto al aclaramiento renal, este está directamente relacionado con el peso corporal aunque los estudios muestran que una vez corregido el índice de filtración glomerular en función de la superficie corporal, este es un 10% menor en mujeres que en hombres, lo que puede influir en la excreción de los medicamentos por vía renal, y conllevar una mayor acumulación de ciertos fármacos en la mujer95.
ConclusionesLa inclusión de mujeres en los ensayos clínicos es fundamental para averiguar las diferencias por sexo en eficacia y seguridad, de tal manera que se obtengan más datos de posología, farmacocinética y farmacodinamia.
Existe buena evidencia de que las mujeres tienen una mayor prevalencia de prolongación del intervalo QTc, así como un mayor aumento de peso corporal, de las tasas de síndrome metabólico y de hiperprolactinemia.
El desarrollo de estudios que incluyan la variable sexo en su análisis es necesario para dilucidar con mayor precisión las diferencias atribuibles a dicha variable.

FUENTE: http://zl.elsevier.es/es/revista/psiquiatria-biologica-46/articulo/efectos-adversos-antipsicoticos-atipicos-diferencias-90360544