14 de diciembre de 2015

Mecanismos neurobiológicos de la adicción a drogas. Neurobiological mechanisms of drug addiction


FUENTE;  http://www.elsevier.es/es-revista-trastornos-adictivos-182-articulo-mecanismos-neurobiologicos-adiccion-drogas-13010676

Introducción
Los términos dependencia y adicción a drogas hacen referencia a un síndrome recidivante caracterizado por una conducta compulsiva de búsqueda de drogas con incapacidad del individuo para controlar su consumo y con aparición de un cortejo de síntomas y signos durante la abstinencia1. Las conductas adictivas se producen a pesar de conducir hacia una degradación de las esferas sociales y psicológicas o hacia trastornos de la salud del sujeto. Es precisamente este aspecto de búsqueda o necesidad incontrolable (craving) lo que mejor define al proceso de dependencia de drogas. Los otros fenómenos asociados a la adicción como son la tolerancia y el desarrollo de abstinencia física no son exclusivos del consumo de sustancias de abuso, dado que se desencadenan también con el empleo de fármacos no adictivos. Por el contrario, el abuso de drogas altamente adictivas como los psicoestimulantes no acarrea un síndrome de abstinencia expresivo. Por todo ello, si bien el primer paso en el tratamiento de cualquier adicción es la desintoxicación aguda (que supone un logro sencillo con las herramientas farmacológicas actuales), la piedra angular de la deshabituación se centra en la prevención de las recaídas. En el plano teórico este objetivo se puede conseguir mediante un tratamiento dirigido al craving. En el plano práctico el desarrollo de fármacos beneficiosos para el craving se encuentra en fase incipiente y va a requerir un profundo conocimiento de los mecanismos básicos que operan en el cerebro. El propósito de este artículo es revisar los mecanismos neurobiológicos que determinan el desarrollo y mantenimiento de la dependencia de drogas.
La adicción como enfermedad crónica del cerebro
Las evidencias acumuladas en los últimos años permiten afirmar que los trastornos adictivos son enfermedades de curso crónico cuyo origen se asienta en el sistema nervioso central2. Mientras el uso inicial de una droga tiene carácter voluntario, el estado adictivo es la consecuencia de cambios agudos cerebrales que se repiten con cada episodio (recaída) de administración de la sustancia y que finalmente conducen a modificaciones que perduran en el tiempo. La interpretación del sujeto adicto como un enfermo crónico aconseja abordar el problema de la adicción como una trastorno que requiere tratamiento prolongado para revertir los cambios cerebrales. Por otra parte, la inducción de un proceso adictivo no depende exclusivamente de la propia sustancia química involucrada, sino también de factores de vulnerabilidad genética y de variables externas ambientales (ver más adelante).
Mecanismos neurobiológicos del proceso adictivo: implicación de las rutas de recompensa
Aunque cada droga posee un mecanismo de acción peculiar, todas las sustancias de abuso afectan directa o indirectamente a una vía nerviosa presente en el cerebro que es el sistema de recompensa mesolímbico3. Los estudios realizados en animales de laboratorio, que incluyen modelos conductuales, neuroquímicos, neurofisiológicos y moleculares, han localizado los lugares sinápticos y mecanismos de transducción que son diana de las drogas en el cerebro y han detallado las adaptaciones crónicas tras el consumo prolongado. En los seres humanos resulta difícil comprobar los mismos hallazgos, dado que no se dispone de métodos inocuos para evaluar neurotransmisores en regiones concretas del cerebro, y cuando existen utilizan técnicas indirectas con baja resolución anatómica. A pesar de esto los estudios disponibles indican que las áreas cerebrales más sensibles a las drogas son las mismas que en el animal de laboratorio4.
Estudios conductuales
Diversos modelos animales de adicción que emplean metodologías conductuales han ayudado a entender las bases neurobiológicas de esta enfermedad y además han permitido predecir algunas estrategias farmacológicas útiles para el ser humano. Estos modelos son los siguientes3,5-7:
Autoadministración de drogas
Se administra un fármaco a un animal de laboratorio de manera contingente a la aparición de una respuesta específica, normalmente el accionamiento de un dispositivo (por ejemplo, una palanca). Los compuestos que son considerados como reforzadores positivos en esta prueba promueven o mantienen conductas de autoadministración. En comparación con el consumo de drogas en sujetos adictos, este modelo cumple criterios de validez predictiva (es decir, muestra una alta selectividad para las sustancias de abuso y una potencia adecuada entre ellas), validez aparente (es decir, muestra unos patrones temporales, interacciones farmacológicas y pautas de dependencia apropiadas) y validez teórica (es decir, muestra relación teórica entre el síndrome humano modelado y la prueba animal). Por tanto, las propiedades de la droga que inducen a su abuso en el ser humano son las mismas que se miden en esta prueba.
Preferencia condicionada de lugar (o «plaza»)
Se administra un fármaco a un animal en asociación con un entorno ambiental específico. Los compuestos que se comportan como reforzadores positivos condicionan un acceso aumentado del animal en libertad al entorno emparejado con su administración. La mayoría de las drogas de abuso promueven respuestas positivas en esta prueba.
Discriminación de drogas
La presencia o ausencia de un estímulo subjetivo producido por una droga se usa como señal que permite al animal seleccionar la respuesta adecuada para recibir algún refuerzo o evitar un estímulo aversivo. Casi todas las drogas de abuso y otras sustancias psicoactivas promueven respuestas positivas en esta prueba.
Autoestimulación intracraneal
Unos microelectrodos son implantados en el cerebro de un animal de experimentación, a través de los cuales se envían pequeños estímulos eléctricos cada vez que el animal acciona un dispositivo. La implantación de electrodos en determinadas áreas cerebrales referidas como centros del placer provoca respuestas reforzadoras muy similares a las encontradas con las pautas de autoadministración. Las respuestas se manifiestan con conductas compulsivas como en los estados de adicción humanos. Por otra parte, la intensidad del estímulo que es necesario para provocar la autoadministración intracraneal se reduce con la administración de drogas de abuso, lo cual sugiere unos substratos neuroanatómicos compartidos. Las vías nerviosas que proporcionan respuestas de refuerzo positivo en esta prueba se denominan rutas o circuitos de recompensa y son 2: la vía mesolímbica, que proyecta desde el área tegmental ventral al núcleo accumbens, el septo y la amígdala, y la vía mesocortical, que proyecta desde el área tegmental ventral a las cortezas prefrontal y entorrinal. El principal substrato neuroquímico que media las respuestas de las rutas de recompensa es la dopamina, lo cual concuerda con su buena sensibilidad a los antagonistas de los receptores dopaminérgicos, a las neurotoxinas selectivas y a las lesiones nerviosas. Además esta característica explica el alto poder adictivo de las drogas que afectan al sistema dopaminérgico como la cocaína o la anfetamina. En relación al substrato fisiológico, las conductas vitales (como la alimentación) o de perpetuación de la especie (como el apareamiento) que requieren un refuerzo positivo son mantenidas por las rutas de recompensa en condiciones normales.
Estudios neuroquímicos y neurofisiológicos
Estudios en animales con técnicas de microdiálisis, que miden la liberación de dopamina en los circuitos mesolimbocorticales, y con técnicas electrofisiológicas, que revelan la actividad eléctrica de las neuronas dopaminérgicas, han constatado el patrón común de acción de las sustancias de abuso. Todas ellas tienen la capacidad de aumentar la biodisponibilidad de la dopamina sináptica en los terminales nerviosos mesolimbocorticales, produciendo o no un incremento paralelo de la actividad neurofisiológica de las neuronas dopaminérgicas en estas vías8. En el caso de los psicoestimulantes, el efecto sobre la dopamina se produce directamente en los terminales nerviosos al inhibir la recaptación del neurotransmisor (cocaína y anfetamina) y/o facilitar el transporte reverso de éste (anfetamina). En relación al etanol, éste actúa en el área tegmental ventral, incrementando de forma indirecta la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminérgicas mediante una atenuación del tono inhibitorio que ejercen las interneuronas GABAérgicas. Los fármacos opiáceos, a través de receptores opioides µ localizados en la región somatodendrítica del área tegmental ventral, aumentan la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminérgicas. La nicotina, no obstante, provoca tanto una elevación de la actividad neurofisiológica de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral como una regulación directa en el terminal nervioso de las áreas de proyección.
Papel cognitivo de la dopamina
Hasta hace unos años los datos disponibles sobre el papel de la dopamina en la adicción y las rutas de recompensa sugerían que este neurotransmisor era el que desencadenaba las sensaciones de tipo placentero. Hoy día algunos autores siguen defendiendo la implicación de la dopamina en las emociones conscientes de placer, basándose en evidencias experimentales recientes. Sin embargo, existe una corriente de opinión que atribuye a este neurotransmisor un papel más importante en los procesos no conscientes de aprendizaje y atención9. Según la hipótesis, que se sustenta en estudios preclínicos y clínicos, la dopamina intervendría en los procesos motivacionales al potenciar o atraer la función cerebral hacia los eventos externos sorprendentes o significativos. Así, las células dopaminérgicas serían capaces de responder a los estímulos de recompensa cuando éstos se producen de forma impredecible, pero también responderían a los estímulos que predicen una recompensa o un elemento novedoso. Por tanto, la señal dopaminérgica facilitaría el reconocimiento de eventos, el aprendizaje de las respuestas conductuales y en algunos casos como con las drogas de abuso la repetición de éstos. Por el contrario, otras partes del cerebro contribuirían a transformar la motivación en una emoción consciente (placer o miedo, según las circunstancias). En resumen, las drogas de abuso, al activar las rutas de recompensa, potenciarían los mecanismos a través de los cuales los estímulos primarios adquieren un sentido motivacional y de acción.
Adaptaciones crónicas
En los apartados anteriores hemos descrito la modulación aguda de las vías de recompensa por drogas de abuso; no obstante, los trastornos adictivos aparecen sólo después de una utilización crónica de la sustancia. La administración intermitente de drogas provoca 2 fenómenos relevantes8,10: la abstinencia y la sensibilización de las conductas de recompensa. La abstinencia se manifiesta en el sujeto adicto como un estado emocional negativo (disforia, irritabilidad, depresión y ansiedad) y en el animal de laboratorio como una reducción dramática en la capacidad reforzadora de los estímulos de autoestimulación intracraneal y una disminución en la actividad neuroquímica y neurofisiológica de las vías dopaminérgicas mesolimbocorticales. Este estado puede durar varios días después de la retirada de la droga y luego se recupera a su situación basal normal. La sensibilización, que tiene una base experimental menos probada, se expresa como una hipersensibilidad de las respuestas dopaminérgicas a la administración de drogas. La combinación de estos sistemas negativos y positivos constituye una poderosa fuerza motivacional para el consumo compulsivo de drogas y para la aparición de recaídas. A nivel neurobiológico, los fenómenos de abstinencia, sensibilización y recaída se pueden explicar por cambios moleculares, celulares y en los circuitos nerviosos, que son intrínsecos o extrínsecos a las rutas de recompensa.
Algunos ejemplos de modificaciones intrínsecas son las alteraciones observadas en las funciones del sistema serotonérgico, de los receptores opioides o de las transmisiones GABAérgica y glutamatérgica tras el consumo de opiáceos, etanol y otras drogas de abuso. Los cambios extrínsecos se producen por adaptaciones de sistemas de neurotransmisión que no intervienen directamente en los procesos agudos de recompensa. Ejemplos de los anteriores son las alteraciones encontradas en la función de las dinorfinas y de los sistemas centrales que regulan el estrés (por ejemplo, el aumento del factor liberador de corticotropina o CRF) o la aparición de péptidos antiopioides tras la administración de drogas. Una elevación del CRF facilitaría un estado negativo durante la abstinencia, mientras que un aumento de los glucocorticoides causaría lo contrario, potenciar los sistemas de recompensa (sensibilización).
Cuando el consumo de la droga se perpetúa mucho en el tiempo los fenómenos de abstinencia y sensibilización se acentúan y los recursos fisiológicos de adaptación no son suficientes para compensar y mantener una situación homeostática, surgiendo así el consumo compulsivo y descontrolado de la droga8. Así, aunque la adicción pueda ser considerada como tal desde que aparecen los primeros síntomas de un uso crónico, el proceso adictivo alcanza su punto crítico coincidiendo con el desbordamiento de la homeostasis. En este momento los cambios ocurridos no tienen posibilidad de recuperarse durante la abstinencia a su estado basal normal y se establece un nuevo valor basal residual sobre el que actúa la siguiente toma de droga. En las circunstancias mencionadas la eficacia motivacional de la droga se encuentra aún más sensibilizada y se produce un círculo vicioso.
Factores genéticos y ambientales
La vulnerabilidad que determina la transición de un usuario esporádico a un sujeto adicto depende de 3 tipos de factores: farmacológicos, genéticos y ambientales. Los factores farmacológicos han sido mencionados detalladamente en los apartados anteriores. Los elementos genéticos son decisivos para entender las distintas susceptibilidades individuales a las drogas de abuso11,12. Estudios realizados con cepas de roedores genéticamente divergentes han mostrado diferencias importantes en las respuestas conductuales reforzadoras, así como en los parámetros bioquímicos y moleculares de los sistemas mesolimbocorticales después de las administraciones aguda y crónica de drogas. Los factores ambientales que contribuyen al desarrollo de trastornos adictivos son múltiples y se han estudiado 2: el estrés y los estímulos condicionados2,8,12.
En trabajos preclínicos se ha comprobado que la exposición a estímulos estresantes acentúa la adquisición y el mantenimiento de las conductas reforzadoras que producen las drogas, motivando la aparición más frecuente de recaídas. Este efecto del estrés se asocia al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, dado que la aplicación de corticosterona origina la misma acción. En este sentido se ha postulado que los glucocorticoides contribuirían a la aparición de un estado intrínseco sensibilizado de las rutas dopaminérgicas (ver apartado anterior).
Por otra parte, los estímulos ambientales condicionados, en íntima relación con la experiencia vital del individuo con el uso de drogas, aparecen como agentes reforzadores no farmacológicos que fácilmente pueden «disparar» el consumo de sustancias de abuso, incluso después de un período largo de abstinencia. Por último, los factores ambientales y genéticos se potencian recíprocamente como se ha encontrado en modelos conductuales de adicción, en los que las respuestas a los glucocorticoides son diferentes según sea la cepa de una especie animal.
Mecanismos intracelulares
La identificación de adaptaciones bioquímicas y moleculares inducidas por la administración prolongada de diversas drogas sugiere que algunos de los efectos crónicos de estas sustancias en el sistema mesolímbico están mediados por mecanismos convergentes a nivel intracelular. Aunque cada grupo farmacológico presenta un rango propio de adaptaciones (por ejemplo, la desensibilización y el aumento concomitante de receptores nicotínicos tras el consumo crónico de tabaco), a continuación analizamos los cambios comunes más significativos en animales de laboratorio8,12,13.
Vía del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) en el núcleo accumbens
La administración crónica de varias drogas de abuso provoca una regulación hacia arriba del sistema del AMPc en el núcleo accumbens. Esto se expresa como un incremento en los niveles de las enzimas adenilciclasa y proteinquinasa dependiente de AMPc, así como una reducción en los niveles de las subunidades inhibitorias de las proteínas G (G*i/0). Otras subunidades de las proteínas G también están alteradas. La activación de la vía del AMPc puede ser la causa de la supersensibilidad de los receptores dopaminérgicos D1 observada en ratas dependientes y del desarrollo de un mayor grado de sensibilización conductual por las drogas. Además una hiperactividad del sistema del AMPc puede ser un mecanismo de compensación que se opone a los mecanismos reforzadores de las drogas, contribuyendo a la aparición de un estado de motivación negativo durante la fase de abstinencia. El origen de la regulación hacia arriba de la cascada del AMPc es controvertida. La posibilidad de una modulación intrínseca (dentro de las células) se ha sugerido por comparación con los hallazgos realizados en el locus coeruleus (ver más adelante), aunque en el caso del núcleo accumbens los datos moleculares (por ejemplo, de algunos factores de transcripción) son opuestos. Por otro lado, se ha comprobado que los cambios del AMPc en éste núcleo son secundarios a otras alteraciones asentadas en el área tegmental ventral; en concreto, una reducción de la liberación de dopamina desde terminales que llegan al núcleo accumbens o una disminución de la actividad eléctrica de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral durante la fase de abstinencia podrían ser los últimos responsables de la adaptación compensatoria del AMPc en el núcleo accumbens.
Proteínas celulares en el área tegmental ventral
En este área el tratamiento crónico con diversas drogas de abuso induce un aumento en los niveles de la enzima tirosina hidroxilasa y de la proteína acídica fibrilar de la glia, así como una reducción en los niveles de neurofilamentos y de proteínas G inhibitorias. Algunos de los cambios podrían ser una consecuencia directa del efecto agudo de las drogas en la actividad eléctrica de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral. La reducción en la cantidad de neurofilamentos en el área tegmental ventral puede contribuir a un menor transporte axoplasmático (reduciendo los niveles de tirosina hidroxilasa y de síntesis de dopamina en los terminales nerviosos) y a alteraciones estructurales en la forma y el tamaño de las neuronas dopaminérgicas. La disminución de las proteínas G inhibitorias en el área tegmental ventral podría conducir a una acentuación de la conducta reforzadora. En el área tegmental ventral también se han descrito elevaciones en la expresión y sensibilidad del receptor glutamatérgico del AMPA (ácido *-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico) después de la administración de drogas, lo cual conduciría a una hipersensibilidad de las células dopaminérgicas a los estímulos excitatorios y ayudaría al desarrollo de sensibilización de las conductas reforzadoras durante el estado de adicción.
Neuronas no dopaminérgicas
La administración prolongada de drogas de abuso conlleva un aumento de la actividad del AMPc en las neuronas GABAérgicas del área tegmental ventral y del núcleo dorsal del rafe (importante grupo serotonérgico cerebral). Durante la fase de abstinencia la hiperactividad de las neuronas GABAérgicas (como consecuencia de los cambios del AMPc) induciría un aumento de la regulación tónica inhibitoria sobre las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral y las células serotonérgicas del núcleo dorsal del rafe, provocando finalmente una reducción de la actividad eléctrica de ambos tipos de neuronas.
Factores neurotróficos
Se han descrito incrementos en la actividad de la proteinquinasa regulada por señal extracelular (ERK) en el área tegmental ventral después del uso crónico de varias drogas de abuso. La ERK se encuentra regulada por neurotrofinas mediante su acción en receptores TrkB y a través de la proteína Ras. La ERK media en el efecto estimulatorio de ciertas drogas como la morfina sobre la tirosina hidroxilasa y la proteína acídica fibrilar de la glia en el área tegmental ventral. La influencia de la ERK sobre la tirosina hidroxilasa podría producirse a través del factor de transcripción CREB (proteína que se une a secuencias de ADN activables por AMPc). A su vez, el aumento de la ERK durante la adicción a drogas parece deberse a una sobreestimulación de los receptores glutamatérgicos en el área tegmental ventral que secundariamente aumentaría los niveles intracelulares de calcio.
Factores de transcripción
Se denominan así ciertas proteínas nucleares que regulan la transcripción mediante su fijación a secuencias de ADN localizadas en regiones promotoras de algunos genes. En relación a los factores de transcripción de inducción rápida, la administración aguda de drogas provoca la aparición transitoria de complejos proteicos constituidos por factores de las familias Fos y Jun, los cuales se unen a secuencias de ADN del tipo de la AP-1. La prolongación del tratamiento con las mismas sustancias de abuso incrementa aún más la fijación de complejos AP-1 a la vez que reduce los niveles de respuesta de la isoforma c-Fos, que queda sustituida por formas anormales de la FosB (llamadas Fras crónicas). Estas formas anormales poseen una vida media de eliminación más larga, lo cual origina la acumulación, y activan secuencias AP-1 distintas, lo cual repercute en unos mecanismos reforzatorios alterados. Por otra parte, en relación a otros factores de transcripción más duraderos se ha comprobado un aumento del estado fosforilado del CREB en el núcleo accumbens después del tratamiento agudo con drogas. Esta acción aguda también posee implicaciones en los efectos conductuales de las drogas. Tras el tratamiento prolongado, sin embargo, se produce un mecanismo de adaptación con menor cantidad de CREB total y fosforilado en el núcleo accumbens.
Implicación de otros sistemas de neurotransmisión
Aunque los mecanismos neurobiológicos de la adicción a drogas se centran fundamentalmente en los sistemas dopaminérgicos, en experimentos realizados en animales de laboratorio se han descrito también otras fuentes de regulación8,14. En el caso de los estimulantes del tipo de la anfetamina, cocaína o nicotina la implicación de las rutas de recompensa mesolimbocorticales es crítica para sus acciones reforzadoras. La cocaína y la anfetamina además son capaces de inhibir la recaptación de noradrenalina y serotonina, los cuales desempeñan un papel importante en la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica. Recientemente se ha postulado la implicación de otro neurotransmisor, el glutamato, en las propiedades adictivas de la cocaína. Según la hipótesis, el consumo de drogas o el recuerdo de factores condicionados por su uso conducirían a una hiperactividad de los sistemas glutamatérgicos que proyectan desde regiones como la corteza cerebral, el hipocampo o la amígdala al núcleo accumbens, provocando una potenciación de las respuestas reforzadas dopaminérgicas. Así, mientras los sistemas dopaminérgicos «inducirían» los mecanismos motivacionales de las drogas, los sistemas glutamatérgicos «estabilizarían» los cambios cerebrales para hacerlos perdurables. Por otra parte, la nicotina puede activar algunas neuronas peptidérgicas opioides en distintos circuitos nerviosos. Los opiáceos como la heroína consiguen sus acciones reforzadoras al interactuar no sólo con sistemas dopaminérgicos, sino también con otros mecanismos de neurotransmisión independientes. Por último, el etanol posee un amplio rango de interacciones que contribuyen a sus propiedades adictivas, entre las que se encuentran las sinapsis GABAérgicas, glutamatérgicas, dopaminérgicas, serotonérgicas y opioides, todas las cuales pueden encontrarse en las vías mesolimbocorticales.
Mecanismos neurobiológicos de la abstinencia a drogas
Los mecanismos fisiológicos desarrollados durante el síndrome de abstinencia a las drogas de abuso están asociados con cambios en diversos sistemas de neurotransmisión15. Así, durante el período de abstinencia a drogas como las benzodiacepinas o el etanol los sistemas serotonérgico y GABAérgico se encuentran deprimidos y el sistema del CRF está activado. Durante la abstinencia a los opiáceos y los psicoestimulantes también se activa la vía nerviosa del CRF. Durante la fase de abstinencia a los opiáceos y la nicotina el sistema opioide se encuentra hipofuncionante. Por otro lado, uno de los sistemas de neurotransmisión más estudiado es el noradrenérgico, el cual parece tener un importante papel en la expresión del síndrome de abstinencia a opiáceos. Los numerosos estudios realizados en el locus coeruleus, el grupo neuronal noradrenérgico más importante del sistema nervioso central, han contribuido a clarificar el papel de este sistema de neurotransmisión en el desarrollo del síndrome de abstinencia a opiáceos.
El síndrome de abstinencia a opiáceos: implicación del locus coeruleus
En estudios animales realizados in vivo e in vitro se ha demostrado que la estimulación del receptor opioide µ localizado sobre las neuronas del locus coeruleus induce 2 efectos que están mediados por proteínas G inhibitorias16: una inhibición de la frecuencia de descarga neuronal y una reducción de la actividad enzimática de la adenilciclasa. El efecto neurofisiológico se debe a la aparición de una hiperpolarización del potencial de membrana por la activación de corrientes de K+ y la inactivación de corrientes de cationes (dependientes de AMPc). Durante el tratamiento crónico con agonistas de los receptores opioides µ como la morfina se desencadenan cambios en el locus coeruleus que determinan el desarrollo de una dependencia física. Los datos que relacionan el locus coeruleus y el síndrome de abstinencia a opiáceos se pueden agrupar en 3 niveles16-19:
A nivel conductual
La estimulación eléctrica del locus coeruleus y la inyección local de antagonistas opiáceos sobre este núcleo en ratas tratadas crónicamente con morfina produce un cuadro de signos que es similar al observado en el síndrome de abstinencia; por el contrario, la lesión del locus coeruleus provoca una atenuación de los signos típicos de este síndrome. Además, la propia naturaleza noradrenérgica del síndrome de abstinencia a opiáceos y la función del locus coeruleus como núcleo cerebral de relevo para recibir información sensorial del exterior, integrarla y ampliarla a nivel de todo el sistema nervioso central avalan el hecho de que este núcleo sea de gran importancia en el síndrome de abstinencia a opiáceos.
A nivel fisiológico
En registros electrofisiológicos realizados in vivo e in vitro se ha demostrado que la frecuencia de descarga de las neuronas del locus coeruleus está aumentada durante la fase de abstinencia de la dependencia de opiáceos. La recuperación de la frecuencia eléctrica elevada hacia niveles control durante la abstinencia sigue un curso temporal semejante a la pérdida de severidad del síndrome conductual, lo que confirma la relación significativa entre el estado conductual y la función del locus coeruleus. Además existe un incremento de los niveles de noradrenalina en las zonas de proyección eferentes del locus coeruleus como la corteza prefrontal o el hipocampo, siendo la expresión conductual del síndrome de abstinencia una consecuencia asociada a estos efectos.
A nivel farmacológico
Está confirmado que sustancias con actividad clínica en el síndrome de abstinencia a opiáceos como los fármacos agonistas de los adrenoceptores *2 (clonidina) disminuyen la frecuencia de descarga de las neuronas del locus coeruleus.
Esta participación del locus coeruleus en la fisiopatología del síndrome de abstinencia a opiáceos tiene 2 componentes, uno extrínseco y otro intrínseco.
Componente extrínseco16,19. El componente extrínseco depende de aferencias excitatorias que liberan glutamato en el locus coeruleus desde proyecciones del núcleo paragigantocelular lateral, situado en el bulbo raquídeo, y de otros núcleos cerebrales. En este sentido se ha demostrado que los niveles de aminoácidos excitatorios (valorados con técnicas de microdiálisis) están aumentados en el locus coeruleus de ratas abstinentes a opiáceos. Adicionalmente, la lesión del núcleo paragigantocelular lateral atenúa de forma importante la hiperactividad del locus coeruleus típica de este síndrome de abstinencia. La administración intracerebroventricular o intracoerulear de ácido kinurénico, fármaco antagonista no selectivo de los receptores glutamatérgicos, produce un efecto similar de atenuación en el locus coeruleus. Los estudios realizados con antagonistas selectivos para los receptores glutamatérgicos del AMPA indican que estos subtipos son los principales responsables, aunque no los únicos, en la mediación de los efectos excitatorios del glutamato en las neuronas del locus coeruleus durante la abstinencia a opiáceos. El glutamato, además de sus efectos excitatorios en neuronas, facilita la entrada de calcio en las células y así activa la producción enzimática del óxido nítrico en distintas áreas cerebrales (mediante la activación de la sintasa del óxido nítrico constitutiva). El óxido nítrico es un neuromodulador en el sistema nervioso central que contribuye entre otras funciones a la fisiopatología del síndrome de abstinencia a opiáceos. Se ha postulado que el óxido nítrico es uno de los responsables del síndrome conductual durante la abstinencia a opiáceos debido a su efecto estimulatorio en las neuronas del locus coeruleus20. Este hallazgo podría permitir el desarrollo futuro de nuevos agentes terapéuticos para paliar el síndrome de abstinencia a opiáceos.
Componente intrínseco13,21. El componente intrínseco es el responsable de los cambios que se producen en las propias células del locus coeruleus y está relacionado con una sobrerregulación de la vía del AMPc. En concreto, el incremento de la vía del AMPc se refiere a aumentos en la actividad de las enzimas adenilciclasa (isoformas I y VIII) y de la proteinquinasa dependiente de AMPc durante la abstinencia. También se producen elevaciones en los niveles de proteínas G inhibitorias en el locus coeruleus. El aumento en la actividad del sistema del AMPc se puede explicar por un mecanismo compensatorio de las neuronas del locus coeruleus a la persistente inhibición que los fármacos opiáceos producen en dicho sistema cuando son administrados de forma crónica. Cuando la inhibición producida por el fármaco opiáceo desaparece (como durante la abstinencia) el aumento de la vía del AMPc se expresa con un incremento de la excitabilidad intrínseca del locus coeruleus, contribuyendo así al desarrollo del síndrome de abstinencia a opiáceos exhibido por estas neuronas. Algunas de estas adaptaciones intracelulares han sido atribuidas a cambios en la regulación genética en el locus coeruleus. En este sentido, el factor de transcripción CREB se encuentra aumentado en las células del locus coeruleus durante la dependencia de opiáceos, lo cual se produce por una autorregulación adaptativa inducida a nivel genético cuando los niveles de fosforilación del CREB disminuyen (como durante la administración de opiáceos). Además, el aumento de los niveles de CREB en el locus coeruleus es responsable de la elevación de algunas de las proteínas de la vía del AMPc (como de la isoforma VIII de la adenilciclasa) en las ratas dependientes de opiáceos, así como de la severidad del síndrome de abstinencia a la morfina.
El síndrome de abstinencia a opiáceos: implicación de otros núcleos cerebrales
Además del locus coeruleus, la sustancia gris periacueductal es una de las regiones cerebrales más sensibles en la precipitación del síndrome de abstinencia a opiáceos19. Adicionalmente, otras áreas cerebrales que reciben importantes aferencias noradrenérgicas como es el caso de la amígdala, el núcleo magno del rafe o el hipocampo participan en la expresión de este síndrome15. Por otra parte, las regiones implicadas en los aspectos motivacionales del síndrome de abstinencia a opiáceos parecen ser las mismas que las implicadas en los aspectos reforzantes de estas sustancias (ver apartado anterior). Durante el síndrome de abstinencia a opiáceos se producen cambios en el sistema central de termorregulación. En este sentido, el hipotálamo (núcleo cerebral relacionado con el control de la temperatura corporal) muestra un aumento en su actividad eléctrica durante el síndrome de abstinencia a opiáceos.
Conclusiones
Existe una evidencia extensa de que la adicción a drogas constituye una enfermedad crónica que tiene su substrato principal en el cerebro. Las acciones agudas de las drogas en el sistema dopaminérgico mesolímbico explican una parte importante de los datos relacionados con sus propiedades reforzadoras y conductuales. Por otra parte, el consumo crónico de sustancias de abuso acarrea múltiples adaptaciones en varios niveles del cerebro, entre los cuales se encuentran los sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos. Mientras los primeros son responsables del desarrollo progresivo a una conducta adictiva (craving), los segundos son más relevantes en los aspectos físicos del síndrome de abstinencia de algunas drogas. En el futuro, un análisis más detallado de la fisiología, bioquímica y genética de las células y circuitos cerebrales que están implicados en la adicción a drogas permitirán entender mejor los mecanismos a través de los cuales se desencadena el trastorno adictivo para revelar en última instancia nuevas estrategias terapéuticas.
Reconocimientos
J. Pineda-Ortiz está contratado como investigador postdoctoral bajo el Programa de Reincorporación de Doctores del MEC. M. Torrecilla-Sesma es becaria predoctoral de la UPV/EHU.

Bibliografía
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV), 4.a ed. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994.
2. Leshner AI. Drug abuse and addiction treatment research. Arch Gen Psychiat 1997;54:691-4.
3. Wise RA, Bozarth MA. A psychomotor stimulant theory of addiction. Psychol Rev 1987;94:469-92.
4. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Changes in brain glucose metabolism in cocaine dependence and withdrawal. Am J Psychiatry 1991;148:621-6.
5. Fibiger HC. Drugs and reinforcement mechanisms: a critical review of the catecholamine theory. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1978;18:37-56.
6. Koob GF, Weiss F. Pharmacology of drug self-administration. Alcohol 1990;7:193-7.
7. Wise RA. Addictive drugs and brain stimulation reward. Annu Rev Neurosci 1996;19:319-40.
8. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neuroscience of addiction. Neuron 1998;21:467-76.
9. Wickelgren I. Getting the brain''s attention. Science 1997;278:35-7.
10. White FJ. Nicotine addiction and the lure of reward. Nat Med 1998;4:659-60.
11. Lucas LR, Angulo JA, Le Moal M, McEwen BS, Piazza PV. Neurochemical characterization of individual vulnerability to addictive drugs in rats. Eur J Neurosci 1998;10:3153-63.
12. Nestler EJ, Berhow MT, Brodkin ES. Molecular mechanisms of drug addiction: adaptations in signal transduction pathways. Mol Psychiat 1996;1:190-9.
13. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molecular and cellular basis of addiction. Science 1997;278:58-63.
14. Wickelgren I. Teaching the brain to take drugs. Science 1998;280:2045-6.
15. Markou A, Kosten TR, Koob GF. Neurobiological similarities in depression and drug dependence: a self-medication hypothesis. Neuropsychopharmacology 1998;18:135-74.
16. Rasmussen K. The role of the locus coeruleus and N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) and AMPA receptors in opiate withdrawal. Neuropsychopharmacology 1995;13:295-300.
17. Best SE, Oliveto AH, Kosten TR. Opioid addiction. CNS Drugs 1996;6:301-14.
18. Done C, Silverstone P, Sharp T. Effect of naloxone-precipitated morphine withdrawal on noradrenaline release in rat hippocampus in vivo. Eur J Pharmacol 1992;215:333-6.
19. Maldonado R. Participation of noradrenergic pathways in the expression of opiate withdrawal: biochemical and pharmacological evidence. Neurosci Biobehav Rev 1997;21:91-104.
20. Pineda J, Torrecilla M, Martín-Ruiz R, Ugedo L. Attenuation of withdrawal-induced hyperactivity of locus coeruleus neurones by inhibitors of nitric oxide synthase in morphine-dependent rats. Neuropharmacology 1998;37:759-67.
21. Lane-Ladd SB, Pineda J, Boundy VA, Pfeuffer T, Krupinski J, Aghajanian GK, Nestler EJ. CREB (cAMP response element-binding protein) in the locus coeruleus: biochemical, physiological and behavioral evidence for a role in opiate dependence. J Neurosci 1997;17:7890-901.