27 de agosto de 2016

Eutimizantes



los nuevos antiepilépticos, con su perfil de efectos secundarios e interacciones más favorable que el de los eutimizantes clásicos, como el litio, la carbamazepina y el valproato, hasta el punto de no precisar monitorización, emergen como una alternativa en el tratamiento de los trastornos bipolares que, en caso de demostrar eficacia inequívoca, podría acabar desbancando al tratamiento clásico. A pesar de la escasez de datos procedentes de estudios controlados, la lamotrigina, la gabapentina y el topiramato, así como otras moléculas en fase de estudio, presentan un perfil terapéutico muy atractivo que, apoyado por datos empíricos cada vez más sólidos, induce al optimismo para los casos refractarios a otros fármacos, sin que pueda descartarse que acaben constituyendo el tratamiento de elección si resultan positivos los ensayos controlados en curso. Esta ponencia pasará revista a los datos más recientes, muchos de ellos todavía no publicados, sobre estas moléculas cuyo interés no sólo radica en su potencial utilidad futura, sino en la posibilidad de utilizarlas en casos resistentes dado que ya se encuentran comercializadas para su uso en epilepsia.
Introducción

La mayor sensibilidad para la detección de formas atenuadas o atípicas de trastorno bipolar y la aparición, en el otro extremo de la gravedad, de mayor número de casos refractarios, ha conducido en la última década a modificar las estrategias terapéuticas para estos trastornos. Sin negar la efectividad de los tratamientos actuales, es evidente que la aparición de fármacos con menor toxicidad, menos interacciones, menor riesgo de teratogenia, y sin necesidad de monitorizaciones periódicas, es necesaria. Como lo es también disponer de fármacos con un perfil terapéutico distinto, que permitan tratar aquellos casos que no responen al tratamiento vigente. La introducción de los antidepresivos selectivos y los antipsicóticos atípicos ha enriquecido las posibilidades terapéuticas en muchos trastornos mentales, especialmente los trastornos afectivos. Sin embargo, queda la asignatura pendiente de los reguladores del humor. Mientras no se demuestre lo contrario, el litio en primer lugar, y a continuación el valproato y la carbamacepina, son los fármacos de elección en el tratamiento de la manía y la profilaxis de recidivas en el trastorno bipolar, asociados oportunamente a antipsicóticos y/o antidepresivos; sin embargo, los nuevos antiepilépticos, con su perfil farmacocinético superior, emergen como una alternativa que podría acabar desbancando al tratamiento clásico, o cuánto menos enriqueciéndolo. La lamotrigina, la gabapentina y el topiramato, así como otras moléculas en fase de estudio, presentan un perfil terapéutico muy atractivo que, apoyado por datos empíricos cada vez más sólidos, induce al optimismo para los casos refractarios a otros fármacos, sin que pueda descartarse que acaben constituyendo el tratamiento de elección si resultan positivos los ensayos controlados en curso.
Gabapentina

La gabapentina presenta un perfil óptimo de tolerancia e interacciones, aunque las dosis eficaces son dudosas y podrían resultar demasiado altas para resultar cómodas, dada su corta vida media (Dubovsky y Buzan, 1997). Aunque los estudios abiertos han sido mayoritariamente positivos (McElroy et al, 1997; Stanton et al, 1997; Cabras et al, 1999; Vieta et al, 2000a), existen dos ensayos clínicos negativos (Frye et al, 1998) que plantean notables dudas acerca de su eficacia. En cambio, existe un ensayo randomizado a doble ciego contra placebo positivo en la fobia social (Pande et al, 1999). Por consiguiente, la gabapentina podría ser un medicamento muy adecuado como potenciador de otros eutimizantes, o para casos con gran componente de ansiedad, que son muy frecuentes (Vieta, 1999). Ello es especialmente relevante en el momento actual, en el que muchos autores abogan por el tratamiento combinado para detener la natural progresión de la enfermedad hacia el acortamiento de los períodos de remisión (Post et al, 1998). No obstante, son necesarios más datos metodológicamente sólidos que apoyen su posible utilidad como eutimizante.
Lamotrigina

La lamotrigina parece actuar a través de la inhibición de la liberación presináptica de glutamato, aunque también bloquea los canales del sodio y los receptores serotoninérgicos 5HT3 (Ketter et al, 1997). Podría ser especialmente eficaz en pacientes con predominio de fases depresivas, a diferencia de los antiepilépticos clásicos, que previenen mejor la manía que la depresión (Vieta, 2000). Entre sus inconvenientes está el riesgo de exantema grave, que puede reducirse titulando lentamente las dosis. Se había sugerido su posible utilidad en cicladores rápidos, añadiéndola al tratamiento habitual del paciente (Calabrese et al, 1996; Fatemi et al, 1997), pero en el ensayo clínico controlado con placebo publicado recientemente los datos sólo fueron positivos en bipolares tipo II (Calabrese et al, 2000). Los resultados del ensayo clínico controlado a doble ciego contra placebo han confirmado su eficacia a dosis entre 50 y 200 mg/día en la depresión bipolar (Calabrese et al, 1999). La incidencia de aumento de peso es inferior a la de los reguladores del humor ya establecidos, y su perfil de efectos secundarios es, generalmente, más favorable, pero existe una incidencia no despreciable (3 por mil) de Síndrome de Stevens-Johnson potencialmente letal. El exantema, como síntoma aislado, es de características máculo-papulares y se presenta en cerca de un 10% de los casos. Las dosis habituales para trastornos afectivos oscilan entre los 150 y los 225 mg/día (Fatemi et al, 1997), aunque pueden alcanzarse los 500 mg/día (Dichter y Brodie, 1996), pero para reducir la incidencia y los riesgos inherentes a la aparición de la reacción exantemática es fundamental el escalonamiento de la dosis al iniciar el tratamiento (Sussman, 1997), sin superar los 25 mg por semana de incremento, y retirar el fármaco al primer indicio de reacción cutánea. La combinación de litio y lamotrigina parece segura y podría ser útil en depresiones bipolares refractarias (Freeman y Stoll, 1998), pero la combinación con valproato o carbamacepina tiene más riesgos (Dichter y Brodie, 1996; Sussman, 1997). En conjunto, los datos preliminares sobre la eficacia de la lamotrigina en los trastornos afectivos son muy alentadores, con el único inconveniente del riesgo de reacciones exantemáticas de cierta gravedad.
Levetiracetam

El levetiracetam es un nuevo fármaco antiepiléptico, todavía no comercializado, cuyo mecanismo de acción no es bien conocido por ahora, y que parece asociarse a disminución del estado de ánimo en pacientes epilépticos, por lo cual podría tener propiedades antimaníacas. No hay datoa hasta la fecha de su uso en trastornos psiquiátricos.
Oxcarbacepina

Aunque es una molécula antigua, parece que finalmente va a comercializarse en España a lo largo de este año. La oxcarbacepina fue ensayada ya hace unos años en pacientes maníaco-depresivos en algunos estudios abiertos randomizados, y mostró una eficacia cercana al 50% (Emrich et al, 1985; Cabrera et al, 1986; Kouzavkova et al, 1996). Su principal interés podría estar en su posible analogía con la carbamacepina respecto al perfil terapéutico, mejorando el perfil de efectos secundarios e interacciones (Vieta et al, 1998a).
Pregabalina

La pregabalina parece tener un mecanismo de acción similar al de la gabapentina, actuando sobre los canales de sodio y facilitando la acción inhibidora del GABA, pero con una potencia muy superior. Los ensayos en trastorno bipolar en fase II están en curso, de modo que habrá que esperar un poco más para conocer los resultados.
Retigabina

La retigabina es un anticonvulsivo con probable acción GABA-agonista que se ha mostrado eficaz como tratamiento asociado a otros antiepilépticos en las crisis parciales. Su posible uso como eutimizante no ha sido evaluado todavía.
Tiagabina

La tiagabina tiene una acción inhibidora de la recaptación del GABA, y fue comercializada el año pasado para el tratamiento de algunas formas de epilepsia resistente. Hay escasas referencias más allá del ámbito teórico respecto a su acción sobre trastornos psiquiátricos, salvo resultados preliminares de un ensayo alemán en 8 pacientes maníacos, que no mejoraron (Grunze et al, 1999).
Topiramato

El topiramato parece mejor antimaníaco que antidepresivo (McElroy et al, 2000), y una de sus particularidades es que se asocia a reducción de peso. Su mecanismo de acción es complejo, ya que combina el bloqueo selectivo de receptores para el glutamato, con una acción calcio-antagonista, la potenciación del GABA y la inhibición de la anhidrasa carbónica (Post et al, 1998). Su principal atractivo es que combina mecanismos comunes a la carbamacepina y el valproato (Corbella et al, 2000), que tiene una notable potencia antiepiléptica (que podría correlacionar con la potencia antimaníaca) y que se asocia significativamente a descenso del peso corporal (Gordon y Price, 1999), a diferencia de los tratamientos disponibles hasta ahora para el trastorno bipolar. Aunque su utilización en estos pacientes es muy incipiente, existen datos preliminares que sugieren que puede ser un fármaco eficaz como terapia añadida en pacientes bipolares con respuesta parcial a otros fármacos (Marcotte, 1998; Chengappa et al, 1999). Sin embargo, un estudio multicéntrico realizado recientemente en España mostró resultados positivos en un porcentaje relativamente modesto de pacientes (38%) (Vieta et al, 2000b), y el ensayo clínico contra placebo en pacientes maníacos no alcanzó a mostrar significación estadística en las diferencias (Calabrese, 2000). Por lo tanto, también en este caso se debe ser cauto antes de considerar a este fármaco como un competidor real del litio o los antiepilépticos clásicos en el trastorno bipolar.
Conclusiones

La aparición de nuevos fármacos anticomiciales, con mejoras innegables respecto a tolerancia e interacciones, ha revolucionado el tratamiento de la epilepsia y amenaza con hacerlo también en los trastornos afectivos. Efectivamente, los trastornos afectivos recurrentes, y especialmente las formas refractarias de trastorno bipolar, incluyendo formas mixtas, cicladores rápidos, esquizoafectivos y bipolares II con tendencia a la cronicidad en fase depresiva, muchas veces no encuentran el suficiente alivio sintomático con los tratamientos disponibles hasta ahora (Vieta et al, 1998a). Otros pacientes, por otro lado, presentan formas subsindrómicas que podrían responder bien a litio, carbamacepina o valproato, pero sufren las consecuencias de los notables efectos secundarios de estos fármacos y la necesidad de una monitorización frecuente por el riesgo de toxicidad. La escasa manejabilidad de estos medicamentos en mujeres en edad fértil y los riesgos de teratogenia son otro inconveniente obvio. Los casos refractarios parecen ir en aumento en los últimos años, y la detección de los casos más leves ha mejorado, de modo que cada vez es más habitual que el clínico se enfrente al dilema de cómo tratar a estos pacientes. Los nuevos antiepilépticos constituyen una esperanza fundada de renovación del arsenal terapéutico disponible, aunque es pronto para afirmar si podrán desbancar al tratamiento clásico, y resistir, por otra parte, el empuje de los antipsicóticos atípicos, que además de propiedades antimaníacas, podrían actuar como eutimizantes a largo plazo a dosis inferiores (Vieta et al, 1998b; Vieta et al, en prensa). En el momento de escribir este capítulo, el litio sigue siendo, desde nuestro punto de vista, el tratamiento de elección en la prevención de recaídas del trastorno bipolar.

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FUENTE:  http://www.psiquiatria.com/trastorno_bipolar/tratamientos-en-investigacion-nuevos-antiepilepticos/