La morfología de la corteza cingulada anterior rostral predice la respuesta del tratamiento a la TCC basada en Internet para la depresión
Christian A. Webb, Ph.D., Elizabeth A. Olson, Ph.D., e Isabelle M. Rosso, Ph.D.
Información adicional del artículo
Abstracto
Fondo
Se ha demostrado que la actividad de la corteza cingulada anterior rostral y subgenual (RACC y sgACC) y, en menor medida, el volumen predicen la mejoría de los síntomas depresivos en diferentes tratamientos antidepresivos. Este estudio extiende el trabajo previo al examinar si la morfología de rACC y / o sgACC predice la respuesta del tratamiento a la terapia de comportamiento cognitiva basada en Internet (iCBT) para el trastorno depresivo mayor (MDD). Este es el primer estudio que examina los predictores neuronales de la respuesta al iCBT.
Métodos
El modelado lineal jerárquico probó si los volúmenes de rACC y sgACC antes del tratamiento predijeron una mejoría de los síntomas depresivos durante un ensayo clínico aleatorizado de 6 sesiones (10 semanas) de iCBT ( n = 35) frente a un control de atención monitorizado (MAC; n = 38). Los análisis también evaluaron si los volúmenes de rACC y sgACC antes del tratamiento diferían entre los pacientes que lograron la remisión de la depresión en comparación con los que no lo hicieron.
Resultados
El mayor volumen de RACC derecho antes del tratamiento fue un factor predictivo significativo de una mayor mejoría de los síntomas depresivos en el iCBT, incluso cuando se controlaron las variables demográficas (edad, género, raza) y clínicas (depresión basal, anhedonia y ansiedad) relacionadas previamente con la respuesta al tratamiento. Además, el volumen correcto de RACC previo al tratamiento fue mayor entre los pacientes con iCBT cuya depresión finalmente se remitió en relación con los que no lo hicieron. Los análisis correspondientes en el grupo de MAC y para el sgACC no fueron significativos.
Conclusiones
El volumen de rACC anterior a iCBT demostró una validez predictiva incremental más allá de las variables clínicas y demográficas que previamente se había encontrado para predecir la mejoría de los síntomas. Dichos hallazgos pueden ayudar a comprender mejor la anatomía mediadora de iCBT y, si se repiten, pueden sugerir objetivos neuronales para aumentar la respuesta al tratamiento (por ejemplo, mediante la modulación de la función de RACC).
Identificador de ClinicalTrials.gov
NCT01598922
Palabras clave: cingulado anterior, predicción de tratamiento, depresión, terapia cognitiva conductual, Internet, imágenes de resonancia magnética
Introducción
Durante las últimas dos décadas, ha habido una rápida proliferación en el desarrollo de programas de terapia cognitiva conductual (iCBT) basados en Internet dirigidos a la depresión. Estas intervenciones basadas en Internet tienen el potencial de aumentar sustancialmente el acceso a la atención clínica al reducir las barreras asociadas con la psicoterapia o farmacoterapia tradicional, incluidos los costos, las largas listas de espera, el acceso limitado a la atención psiquiátrica y el estigma percibido de la búsqueda de servicios psiquiátricos. tratamiento. Las intervenciones basadas en Internet para la depresión, la mayoría de las cuales son de comportamiento cognitivo, se ofrecen actualmente a un costo reducido y se puede acceder a ellas desde la comodidad y privacidad del hogar. La creciente evidencia apoya la eficacia de los programas iCBT para reducir los síntomas depresivos ( 1 , 2 ). Sin embargo, similar CBT y farmacoterapia para la depresión a cara a cara, las tasas de falta de respuesta a tratamiento ICBT son altos, con aproximadamente el 40-60% de los individuos deprimidos que no responden ( 3 - 5 ). Por consiguiente, se necesita investigación para determinar para quién es más eficaz el iCBT y quién podría ser más adecuado para una intervención alternativa.
Hasta la fecha, los estudios sobre factores predictivos de la respuesta del tratamiento al iCBT han investigado una serie de variables clínicas y demográficas ( 2 ). Por lo que sabemos, ningún estudio ha examinado los factores neurobiológicos de la respuesta del tratamiento al iCBT para la depresión. Para que sean clínicamente útiles, las variables neuronales deben demostrar una validez predictiva incremental por encima y más allá de las medidas clínicas y demográficas mucho más baratas y fáciles de administrar que se encontraron anteriormente para predecir la respuesta al tratamiento, incluida la edad ( 6 ), el sexo ( 7 - 10 ) y la raza ( 11 ), así como la gravedad antes del tratamiento de los síntomas depresivos ( 10 , 12 - 15 ), ansiedad ( 16 - 18 ) y anhedonia ( 19 - 21 ).
Dada la naturaleza de bajo costo y bajo riesgo de las intervenciones conductuales cognitivas breves basadas en la web, es poco probable que se integren evaluaciones de neuroimagen costosas en la atención clínica para informar la asignación de tratamiento a iCBT. Sin embargo, más allá de guiar la selección del tratamiento, la identificación de los moderadores de la mejoría de los síntomas antes del tratamiento puede informar directamente la investigación sobre los mediadores del cambio ( 22 ). Es decir, una característica particular del paciente antes del tratamiento que modera significativamente la respuesta al tratamiento puede inspirar hipótesis sobre el mecanismo o mecanismos a través de los cuales este moderador ejerce sus efectos terapéuticos (es decir, la mediación). Además, la investigación sobre los moderadores neuronales de la respuesta al tratamiento puede sugerir objetivos para aumentar el resultado del tratamiento ( 23 ).
Se ha encontrado que la función de la corteza cingulada anterior (ACC), especialmente la actividad dentro de las subdivisiones rostral (RACC) y subgenual (sgACC), predice la mejoría de los síntomas depresivos en varias modalidades de tratamiento. Entre los factores neuronales más replicados de la respuesta al tratamiento en la literatura sobre la depresión se encuentra el aumento de la actividad de los CCRC durante el estado de reposo o las tareas cognitivas / emocionales simples y, en menor medida, un mayor volumen de CCR ( 24 ). Estos hallazgos se han replicado en diferentes modalidades de imagen y enfoques de tratamiento (por ejemplo, farmacoterapia, rTMS, privación del sueño). También ha habido estudios que han encontrado que un volumen más grande CCAr predice una mayor mejoría de los síntomas depresivos a la farmacoterapia ( 25 - 27 ) (también ver Bryant et al (. 28 )). Como un centro clave dentro de la red de modo predeterminado (DMN) ( 29 ), las anomalías de RACC, que se manifiestan como una actividad de descanso atenuada o un volumen reducido, pueden contribuir a formas inadaptadas de procesamiento autorreferencial ( 24 ), que podrían interferir con el éxito de la depresión. tratamiento.
Con respecto a la TCC tradicional cara a cara, varios estudios han encontrado que la actividad de sgACC más baja en reposo ( 30 , 31 ) y relacionada con la tarea ( 32 , 33 ) predice una mayor mejoría de los síntomas depresivos. Específicamente, dos estudios de PET en estado de reposo encontraron que los pacientes que respondieron a la TCC tenían un metabolismo disminuido en el sgACC en el tratamiento previo en relación con los no respondedores ( 30 , 31 ); además, se ha encontrado que una menor reactividad de sgACC antes del tratamiento en respuesta a palabras negativas predice una mayor mejora de los síntomas depresivos en la TCC ( 32 , 33 ). Dado que el sgACC se ha implicado en la regulación a la baja de la hiperreactividad límbica ( 34 - 36 ), los pacientes con niveles relativamente reducidos de actividad de sgACC pueden adaptarse bien a la TCC, que se centra en el desarrollo de habilidades de regulación emocional de arriba hacia abajo ( 32 , 33 ).
El estudio presente
El presente estudio representa la primera investigación de los predictores neurales de la respuesta del tratamiento al iCBT para la depresión, y se centra en los predictores morfológicos antes del tratamiento en lugar de los funcionales. En contraste con la imagen de resonancia magnética funcional (fMRI), que puede verse afectada por la tarea realizada o por el patrón específico de cognición fuera de la tarea (es decir, para la fMRI en estado de reposo), los resultados morfométricos derivados de las IRM estructurales probablemente sean relativamente estable en el tiempo y, por lo tanto, puede proporcionar una mejor comprensión de los factores predictivos de la respuesta al tratamiento ( 37 , 38 ). Este estudio extiende la investigación previa al probar si los volúmenes de rACC y sgACC predicen la mejoría de los síntomas depresivos dentro de iCBT en comparación con una condición de control de atención (MAC) monitoreada. Debido a los hallazgos anteriores, planteamos la hipótesis de que los volúmenes de RACC más grandes surgirían como un predictor de pronóstico general (no específico) de una mayor mejoría de los síntomas depresivos (es decir, en los grupos iCBT y MAC); mientras que se esperaba que el volumen sgACC predeciera el resultado solo en la condición iCBT. Para evaluar la especificidad regional, también realizamos análisis con volumen de ACC dorsal (dACC) y planteamos la hipótesis de que no se asociaría con la mejoría de los síntomas en ninguno de los grupos de tratamiento. Para proporcionar una prueba más rigurosa de nuestras hipótesis y para evaluar la validez predictiva incremental, examinamos si los volúmenes de cada subregión ACC predecían la respuesta al tratamiento mientras controlamos las variables demográficas y clínicas previas al tratamiento que se han relacionado previamente con la mejoría de los síntomas depresivos. La mayoría de los estudios previos que examinaron los factores neuronales de mejoría de los síntomas depresivos (en cualquier modalidad de tratamiento) no probaron la validez predictiva incremental, sino que incluyeron covariables limitadas o ninguna (por ejemplo, solo el control de los síntomas depresivos antes del tratamiento) ( 30 , 39 ) . Además, la mayoría de los estudios anteriores que examinaron los factores predictivos de la mejoría de los síntomas depresivos se basaron en los diseños de un solo brazo. Por lo tanto, la inclusión de un grupo de control e iCBT nos permite probar la especificidad de las asociaciones de resultados de tratamiento de volumen de ACC. Finalmente, y en paralelo con los análisis de los resultados del tratamiento de la publicación del ensayo clínico ( 5 ), para evaluar la solidez de los efectos predictivos, evaluamos si los volúmenes de la subregión de ACC antes del tratamiento estaban asociados tanto con la mejoría de los síntomas depresivos autoinformados como con el estado de remisión calificado por el médico.
Métodos y materiales
Participantes
Los datos se derivaron de un ensayo clínico aleatorizado recientemente publicado de iCBT ( n = 37) versus una condición MAC ( n = 40) para adultos (edades 18-45) diagnosticados con MDD ( 5 ). El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de Partners Healthcare (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01598922 ), y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Los participantes fueron reclutados a través de volantes publicados en el área del gran Boston y anuncios en Internet. Los participantes cumplieron con los criterios para un diagnóstico primario de MDD actual de acuerdo con el Manual estadístico y de diagnóstico de trastornos mentales, 4ª ed., Revisión de texto (DSM-IV-TR) ( 40 ) y tenían el Cuestionario de salud del paciente-9 (PHQ-9) ( 41 ) Puntuaciones entre 10 y 23 (inclusive). Los criterios de inclusión adicionales fueron la capacidad de leer en inglés, el acceso regular a un teléfono y una computadora con acceso a Internet, la ausencia de medicamentos psicotrópicos durante al menos 2 semanas (6 semanas para fluoxetina, 6 meses para neurolépticos) y diestros. Para obtener detalles adicionales sobre los criterios de exclusión y las características iniciales de los pacientes, consulte Métodos suplementarios y el informe del ensayo clínico original ( 5 ).
Procedimiento
Los procedimientos de estudio se han descrito en detalle en una publicación anterior ( 5 ) y, por lo tanto, solo se explican aquí brevemente. Después de completar una pantalla telefónica, se invitó a los participantes a una visita inicial para determinar la elegibilidad basada en el PHQ-9, la entrevista clínica estructurada para trastornos del eje I DSM-IV (SCID) ( 42 ) y el examen de seguridad de MRI. Se invitó a los participantes que cumplieron con los criterios de inclusión para una segunda visita de estudio que consistió en cuestionarios de autoinforme y entrevistas clínicas, incluyendo el PHQ-9 y la versión de 17 ítems de la HRSD, administrada por médicos de nivel doctoral cegados a la asignación del grupo de tratamiento. Los participantes posteriormente se sometieron a una resonancia magnética. Al final de la segunda visita del estudio, los participantes fueron notificados de la asignación del grupo de tratamiento (iCBT o MAC). Después del período de tratamiento de 10 semanas (o grupo de control), los participantes regresaron para una tercera visita del estudio, incluida una exploración repetida de MRI y cuestionarios / entrevistas que incluyen el PHQ-9 y HRSD (administrados por médicos de nivel doctoral cegados a la asignación del tratamiento). Los participantes recibieron una remuneración de hasta $ 500 según el tiempo invertido en completar el estudio, incluidas dos exploraciones de MRI, prorrateadas para la terminación anticipada.
Programa de tratamiento iCBT y grupo de control
Los participantes asignados al azar a la condición iCBT accedieron a una versión modificada del Programa Sadness asistido por técnicos ( 43 , 44 ) alojado en un servidor seguro. El programa consta de 6 “lecciones” basadas en la web que guían a los participantes a través del contenido cognitivo conductual, incluida la psicoeducación sobre los síntomas depresivos, el modelo cognitivo conductual de la depresión, el monitoreo de pensamientos y actividades y su relación con los síntomas, la activación conductual y la reducción de la rumiación depresiva. higiene del sueño, identificación y modificación de las cogniciones depresogénicas, resolución estructurada de problemas, desarrollo de una jerarquía gradual para enfrentar los temores, entrenamiento en asertividad, comunicación efectiva y escucha activa, y finalización con estrategias de prevención de recaídas. Los participantes completaron cada lección en orden secuencial y dentro de 10 semanas. Inmediatamente después de iniciar sesión en el servidor iCBT, y antes de cada lección, los participantes completaron el PHQ-9. Cada lección concluyó con la tarea que los participantes descargaron, y los participantes de iCBT también tuvieron acceso a recursos complementarios opcionales . Los participantes asignados al azar al grupo MAC también iniciaron sesión en el sistema en línea seis veces durante el período de 10 semanas. Sin embargo, sus “lecciones” consistieron solo en completar el PHQ-9. Los participantes en ambos grupos, el iCBT y el MAC, recibieron breves (3–5 minutos) llamadas telefónicas de apoyo semanales de apoyo de asistentes de investigación capacitados de nivel de licenciatura.
El grupo iCBT mostró una mejor autoinformación significativamente mayor (Patient Health Questionnaire-9; PHQ-9) ( 41 ) y una mejoría clasificada por el médico (Escala de calificación de Hamilton para la depresión de 17 ítems; HRSD) ( 45 ) en los síntomas depresivos en relación con el MAC condición. Además, el 57% ( n = 21/37) de los participantes asignados al azar a iCBT cumplieron con los criterios de remisión de la depresión (HRSD ≤ 7 post-tratamiento) en comparación con solo el 14% ( n = 5/40) de los participantes de MAC. Para obtener detalles adicionales, consulte el informe del ensayo clínico original ( 5 ).
Adquisición y procesamiento de resonancia magnética
Las imágenes estructurales de T1 ponderadas en magnetización rápida en 3D (MPRAGE) se recolectaron en 176 cortes sagitales (TR / TE / ángulo de giro = 2.1s / 2.25ms / 12 °, 256 × 256 matriz) con tamaño de voxel = 1 × 1 × 1 mm 3 . La segmentación volumétrica para obtener volúmenes ACC usó el proceso estándar de procesamiento de Freesurfer ( http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu ) ( 46 , 47 ). Se extrajeron volúmenes bilaterales del giro subcalloso (sgACC), giro cingulado anterior y sulcus (RACC), y giro cingulado anterior medio y sulcus (dACC). Esta parcelación usa y = +30 para dividir la parte anterior de las partes media-anteriores de la circunvolución cingulada y el surco (ver la Figura 1 para una descripción de las subregiones de ACC). El volumen intracraneal total estimado (eTIV) se obtuvo de la segmentación y se usó como covariable.
Figura 1
Subregiones de ACC superpuestas en el cerebro MNI152 para fines de visualización (isótropo de 0,5 mm). La corteza cingulada anterior dorsal (dACC) está en verde; La corteza cingulada anterior rostral (RACC) está en rojo; La corteza cingulada anterior subgenual (sgACC) está en azul.
Medidas
Los síntomas depresivos se evaluaron mediante autoinforme (PHQ-9) ( 41 ) y calificación del médico (HRSD) ( 45 ). El PHQ-9 se completó en ocho puntos temporales: tratamiento previo, inmediatamente antes de cada una de las seis lecciones semanales, y tratamiento posterior. La HRSD, que se utiliza con frecuencia para definir la "remisión" (puntuación HRSD posterior al tratamiento ≤ 7), se administró en el tratamiento previo y posterior al tratamiento.
Análisis estadístico
Predicción de la mejoría de los síntomas depresivos (PHQ-9) con respecto al volumen de la subregión ACC antes del tratamiento
Para probar si los volúmenes de la subregión de ACC predijeron la mejoría de los síntomas depresivos (PHQ-9), utilizamos modelos lineales jerárquicos (HLM), implementados con modelos de medidas repetidas de efectos mixtos utilizando SAS (versión 9.4) PROC MIXED (SAS Institute Inc, Cary, NC ; ver Métodos Suplementarios ). Para probar la validez predictiva incremental del volumen de rACC / sgACC / dACC, cada HLM covarió para las variables clínicas y demográficas basales previamente encontradas para predecir la mejoría de los síntomas depresivos, incluida la edad, el sexo y la raza, así como la gravedad previa al tratamiento de los síntomas depresivos (PHQ -9), ansiedad (subescala de angustia general relacionada con la ansiedad de la forma corta del cuestionario de síntomas de ansiedad y estado de ánimo (MASQ-GDA)) ( 29 ) y anhedonia (subescala de depresión anhedónica de la MASQ (MASQ-AD)). Para examinar si cada volumen de la subregión de ACC se asoció con la mejora de PHQ-9, se incluyó en cada modelo una interacción subregión por tiempo (ajuste para una interacción total de volumen por tiempo intracraneal). Para evaluar si el grupo de tratamiento (iCBT vs MAC) moderó estas asociaciones, incluimos además las interacciones de tratamiento por subregión por tiempo. Dada la evidencia de que la morfología del ACC de izquierda y derecha puede asociarse de manera diferencial con los síntomas depresivos ( 25 , 53 ) y para minimizar la multicolinealidad en nuestros HLM ( r = .83; p <.0001 para el volumen de rACC izquierdo y derecho), hemisferio izquierdo y derecho Los volúmenes de la subregión de ACC se incluyeron en modelos separados. Se utilizaron todos los datos disponibles (incluidos los pacientes que abandonaron el estudio) para presentar estos análisis de intención de tratar completos de HLM.
Cuando surgió un hallazgo significativo de predicción de volumen en la subcomisión de ACC, también probamos si la inclusión de este término de volumen de ACC en nuestro modelo (es decir, un modelo "completo") produjo un ajuste significativamente mejorado en relación con un modelo "reducido" (es decir, incluyendo todas las covariables). , pero excluyendo el término ACC). El ajuste del modelo completo se comparó con el del modelo reducido por medio de pruebas de relación de probabilidad entre las estadísticas de desviación de los modelos ( 54 ).
Diferencias en el volumen de la subregión de ACC de tratamiento previo entre remitentes y no remitentes
Examinamos si los remitentes de tratamiento (puntuación HRSD ≤ 7) versus no remitentes difirieron en los volúmenes de subregión de ACC pre-tratamiento, utilizando una serie de modelos lineales generales (GLM) implementados con SAS PROC GLM. Estos GLM de HRSD entraron en estado de remisión (remitido versus no reparado) como una variable independiente, y variaron por edad, género, raza, así como la puntuación de HRSD antes del tratamiento, ansiedad, anhedonia y volumen intracraneal total. Para probar si las diferencias entre el remitente estadísticamente moderado y las diferencias de no remitentes en el volumen de la subregión de ACC, se modelaron las interacciones del estado del tratamiento por remitente.
Resultados
Análisis de HLM que predicen la mejoría de los síntomas depresivos (PHQ-9)
Muestra combinada (iCBT y MAC)
Más a la derecha ( F [1,63.2] = 6.89, t = −2.62, p = 0.011), pero no a la izquierda ( F [1,63.1] = 0.40, t = −0.63, p = 0.529), el volumen de rACC predijo una mayor disminución en puntuaciones PHQ-9. Una prueba chi cuadrado de relación de verosimilitud significativa indicó que el modelo de rACC derecho "completo" (es decir, incluido el volumen y las covariables de rACC derecho) proporcionó un ajuste significativamente mejorado en relación con un modelo "reducido" (es decir, covariables pero excluyendo el término de rACC derecho): χ2 ( 6 ) = 24.74, p <0 .001.="" 0.07="" 1.23="" 40="" 7.88="" 9="" a="" an="" aproximadamente="" base="" cl="" como="" contraste="" covariables="" de="" demogr="" depresivos.="" derecha="" derecho="" el="" en="" entre="" estimaciones="" f="" factores="" ficas="" fue="" incluy="" ingres="" izquierda="" l="" la="" las="" lineal="" lisis="" los="" ltimo="" mejor="" menes="" modelo="" n="" nea="" ni="" nicas="" ntomas="" p="0.007)." pendiente="" phq-9="" phq-="" predictivos="" predijo="" puntuaciones.="" puntuaciones="" que="" racc="" represent="" s="" seguimiento="" sgacc="" significativo="" significativos="" solo="" span="" sujetos="" t="−2.81," tambi="" un="" varianza="" vol="" volumen="" y="">
Solo el volumen de sgACC derecho interactuó con el grupo de tratamiento para predecir la mejoría de los síntomas ( F [1,62.8] = 5.56, b = −0.002, SE = 0.0008, p = 0.021; para sgACC izquierdo, F [1,66.6] = 0.62, b = 0.0005, SE = 0.0007, p = 0.433; rACC izquierdo, F (1, 63.1) = 0.10, b = −0.0001, SE = 0.0004, p = 0.751; rACC derecho, F (1, 63.2) = 0.53, b = - 0.0002, SE = 0.0003, p = 0.469). Para descomponer esta interacción significativa, y dadas nuestras hipótesis específicas de iCBT y las diferencias significativas en la mejora de los síntomas depresivos entre las muestras de iCBT y MAC ( 5 ), los análisis anteriores se realizaron por separado para cada grupo de tratamiento.
muestra de iCBT
Similar a los análisis en la muestra combinada, derecha ( F [1,32.2] = 8.47, t = −2.91, p = 0.007), pero no a la izquierda ( F [1,32.9] = 0.56, t = −0.75, p = 0.460), el volumen de rACC predijo una mayor mejoría de los síntomas depresivos en el grupo iCBT (consulte la Tabla 1 y la Figura 2 ). Una prueba chi cuadrado de relación de verosimilitud significativa indicó que el modelo rACC derecho completo proporcionó un ajuste significativamente mejorado en relación con un modelo reducido: χ2 (2) = 17.47, p <0 .001.="" .="" 1.43="" 2.92="" 44="" 7.56="" a="" adicional="" agreg="" an="" asoci="" combinada="" como="" con="" contrario="" correcto="" covariable="" cuando="" de="" derecha="" derecho="" el="" en="" entre="" estimaciones="" estimado="" f="" incluso="" izquierda="" la="" las="" lineal="" lisis="" los="" ltimo="" manera="" mejor="" mejora="" modelo="" muestra="" ni="" ntomas="" p="0.010)." pendiente="" phq-9.="" por="" predijo="" racc="" represent="" s="" se="" sgacc="" significativamente="" similar="" span="" sujetos="" t="−2.75," un="" una="" varianza="" volumen="">
Figura 2
Cuestionario de salud del paciente post-tratamiento estimado: 9 puntuaciones (PHQ-9) para los grupos iCBT ( n = 35) y MAC ( n = 38) en tres valores de volumen de RACC derecho antes del tratamiento: una desviación estándar por debajo de la media, el media, y una desviación estándar ...
tabla 1
Resultados de HLM por grupo de tratamiento: Predicción de síntomas depresivos (PHQ-9) Mejora en la terapia de conducta cognitiva basada en Internet (iCBT; n = 35) y una condición de control de atención monitoreada (MAC; n = 38).
Muestra de MAC
Ni rACC (derecha, F [1,31] = 1.39, t = −1.18, p = 0.248; izquierda, F [1,30.3] = 0.04, t = −0.19, p = 0.849) o volúmenes de sgACC (derecha, F [1,30.4] = 2.61, t = 1.62, p = 0.117; izquierda, F [1,33.5] = 0.04, t = 0.20, p = 0.841) cambio de síntomas depresivos predicho (consulte la Tabla 1 y la Figura 2 ).
Diferencias en el volumen de la subregión de ACC de tratamiento previo entre remitentes y no remitentes
Paralelamente a los análisis HLM anteriores, hubo diferencias significativas en el tratamiento previo derecho ( F [1,16] = 6.01, p = 0.026) pero no a la izquierda ( F [1,16] = 0.31, p = 0.586) volumen de CCRc entre tratamientos remitentes y no remitentes en el grupo iCBT (consulte la Figura 3 ). No se observaron tales diferencias en el grupo MAC. Los análisis continuos de las puntuaciones de HRSD posteriores al tratamiento (ajuste para los valores previos al tratamiento) arrojaron resultados similares con un mayor tratamiento previo derecho ( F [1,16] = 4,69, t = −2,17, p = 0,046) pero no a la izquierda ( F [1, 16] = 0.28, t = 0.53, p = 0.602) el volumen de rACC predijo puntuaciones de depresión posteriores al tratamiento más bajas solo en el grupo de iCBT (consulte Resultados suplementarios para obtener detalles y análisis de especificidad regional).
figura 3
Volumen estimado de tratamiento previo e izquierdo del RACC para los grupos iCBT ( n = 28) y MAC ( n = 29) para los remitentes de tratamiento (HRSD ≤ 7 post-tratamiento) versus los no remitentes. Las barras de error representan ± 1 error estándar.
Discusión
El presente estudio es el primero en examinar los predictores neuronales de la respuesta al tratamiento en iCBT, y demuestra la validez predictiva incremental del volumen de RACC para predecir el cambio de los síntomas depresivos. Los análisis de los síntomas depresivos, tanto autoinformados (puntuaciones de PHQ-9) como calificados por el médico (puntuaciones de HRSD y estado de remisión) indicaron que los mayores volúmenes de RACC derecho se asociaron con mejores resultados de tratamiento. Específicamente, el modelado lineal jerárquico indicó que un mayor volumen de RACC derecho en el pretratamiento predecía una mayor mejoría de los síntomas depresivos autoinformados en el iCBT. El último modelo, basado únicamente en las características del paciente antes del tratamiento (es decir, volumen de rACC y covariables), representó un 44,5% estimado de la varianza entre los sujetos en las estimaciones de pendiente lineal de mejora de PHQ-9. De manera similar, los análisis que incluyeron la HRSD calificada por el médico indicaron que el volumen correcto de RACC antes del tratamiento fue significativamente mayor entre los pacientes con iCBT cuya depresión había remitido en la visita posterior al tratamiento, en comparación con los que no lo hicieron. Los análisis continuos de las puntuaciones de HRSD arrojaron un patrón similar de hallazgos. Es importante destacar que estos hallazgos fueron significativos después de controlar una serie de variables clínicas y demográficas previamente relacionadas con la mejoría de los síntomas depresivos, específicamente la edad ( 6 ), el género ( 7 , 10 ) y la raza ( 11 ), y la gravedad antes del tratamiento de los síntomas depresivos ( 10 ), ansiedad ( 16 ) y anhedonia ( 19 ) (así como al ajustar estadísticamente el volumen intracraneal total en todos los modelos). Por lo tanto, en contraste con la mayoría de los estudios previos que incluyen ninguna o ninguna de estas variables de control, nuestros hallazgos indican que el volumen correcto de rACC proporciona información predictiva más allá de los predictores clínicos y demográficos previamente establecidos. No está claro por qué el volumen de rACC derecho pero no izquierdo se asoció con una mejoría de los síntomas, aunque la falta de una interacción significativa en el hemisferio del volumen X de RACC en el presente estudio excluye las afirmaciones de lateralidad. Sin embargo, hay alguna evidencia de que dejó vs morfología ACC derecho pueden estar asociados diferencialmente con síntomas depresivos ( 25 , 53 ), así como hallazgos CCAr en los resultados anteriores que indica un efecto lateralizado derecho ( 55 , 56 ).
En contraste con nuestros hallazgos e hipótesis sobre el volumen de RACC, el volumen de sgACC no se asoció con la mejoría de los síntomas autoinformados (PHQ-9) o calificados por el médico (HRSD) en ninguno de los grupos. Teniendo en cuenta la bibliografía relativamente más amplia que respalda el papel de la actividad de RACC en reposo (y, en menor medida, el volumen de RACC mayor) en la mejora de los síntomas depresivos, puede que no sea sorprendente que los hallazgos sean específicos del RACC. Los análisis de especificidad regional revelaron una asociación significativa entre un volumen de dACC derecho más grande y la mejora de los síntomas de PHQ-9 (pero no de HRSD). Sin embargo, la última asociación de resultados de dACC ya no fue significativa cuando se controló el volumen correcto de rACC (consulte Resultados suplementarios ).
Los volúmenes de RACC más pequeños se han relacionado repetidamente con síntomas depresivos elevados en estudios transversales ( 57 , 58 ). De hecho, dentro de nuestros datos, los volúmenes de RACC más pequeños se correlacionaron con una mayor gravedad de la depresión al inicio (para HRSD, rACC derecho r = -. 29; p = .01, rACC izquierdo r = −.32; p <.01; para PHQ- 9, ambos ps > .79). Dado que nuestros análisis controlaron la gravedad de la depresión de línea base, los hallazgos actuales sugieren que el volumen correcto de RACC también explica una variación significativa en la mejora subsiguiente de los síntomas depresivos, más allá de su asociación con los síntomas depresivos concurrentes. Esto plantea la cuestión de qué es lo que media la asociación entre el volumen de RACC y el resultado del tratamiento en la depresión. El RACC se ha implicado en una serie de funciones cognitivas y afectivas que pueden ayudar a explicar su relación con la mejoría de los síntomas depresivos, que incluye: 1) sesgos optimistas ( 59 ), 2) estilo de afrontamiento ( 60 ), 3) procesamiento autorreferencial ( 61 ), 4) procesamiento de errores ( 62 ), 5) procesos inhibitorios ( 63 ) y 6) atenuación de la hiperactividad de la amígdala y regulación del conflicto emocional ( 64 ). Además, como un centro clave dentro de la red de modo predeterminado (DMN) ( 29 ), las anomalías del CCRC, como las que se manifiestan en un volumen reducido, pueden contribuir a formas desadaptativas de procesamiento autorreferencial ( 24 ), que podrían interferir con el compromiso exitoso de la depresión. tratamiento. De relevancia, aunque no se centró específicamente en el CCRc, un estudio reciente descubrió que una mayor desactivación de la DMN al participar en una tarea emocional predecía una respuesta antidepresiva mejorada ( 65 ).
Aunque el volumen de rACC correcto predijo una mejoría de los síntomas depresivos en el iCBT pero no en el grupo de MAC, una interacción no significativa de volumen de tratamiento de grupo por rACC indicó que las asociaciones de resultados de RACC no fueron significativamente diferentes entre los grupos. De hecho, aunque el volumen de rACC no surgió como un predictor estadísticamente significativo de la respuesta al tratamiento dentro de nuestra condición de MAC, el efecto fue en la misma dirección que el grupo iCBT (al menos para el PHQ-9, consulte la Figura 2 ). Además, se ha demostrado que un mayor volumen de RACC predice una mejoría de los síntomas depresivos a la medicación antidepresiva, y se ha encontrado que la actividad elevada de RACC predice la respuesta al tratamiento en una amplia gama de intervenciones, incluida la farmacoterapia, la EMTr repetitiva y la falta de sueño ( 24 ). Además, el descubrimiento de que un mayor volumen de RACC predice una mejor respuesta del tratamiento a la TCC para el TEPT sugiere que los beneficios terapéuticos de un mayor volumen en esta región pueden extenderse más allá de la depresión ( 28 ). Tomados en conjunto, la actividad de RACC en reposo mejorada y un volumen de RACC mayor pueden representar un predictor (pronóstico) general o no específico ( 6 ) de la probabilidad de mejoría de los síntomas. Para determinar si la actividad y / o el volumen de RACC en reposo representan los marcadores de la probabilidad de remisión espontánea, se necesitan estudios que evalúen las asociaciones de resultados de RACC en el contexto de las condiciones de solo evaluación.
Dado el creciente cuerpo de investigación que apoya el papel de la función de rACC (y, en menor medida, el volumen) en la predicción de la mejoría de los síntomas, puede haber importantes implicaciones para aumentar la respuesta al tratamiento mediante la modulación de la función de rACC. Ciertas tareas, incluidos los paradigmas cognitivos con altas demandas de atención sostenida y memoria de trabajo ( 23 ) y prácticas de atención plena centradas en cultivar el control atencional ( 66 ), han demostrado mejorar la actividad de RACC. De particular relevancia, un estudio reciente encontró que aumentar la actividad de rACC a través de una tarea cognitiva mejoró los efectos antidepresivos de rTMS ( 23 ). Se necesita investigación adicional para replicar este hallazgo y para examinar hasta qué punto se mantiene la activación del RACC en el tiempo. Además, se necesita investigación para investigar si el aumento de la actividad del rACC aumenta la respuesta del tratamiento a las intervenciones más allá del rTMS (por ejemplo, CBT, SSRI). Por supuesto, el hecho de que se encuentre que una característica del paciente antes del tratamiento predice la mejoría de los síntomas no implica necesariamente que pueda manipularse para mejorar los resultados del tratamiento (por ejemplo, la edad).
Limitaciones
Se deben observar algunas limitaciones del presente estudio. Primero, aunque nuestra condición de comparación de MAC controló algunos "factores comunes" que contribuyen a la mejora de los síntomas depresivos (es decir, el monitoreo semanal de los síntomas, el contacto y el apoyo del personal), un grupo de control con placebo (o un tratamiento activo alternativo) habría sido más estricto . Los pacientes en la condición de MAC completaron evaluaciones de síntomas cada vez que ingresaron al sitio (y recibieron llamadas semanales de apoyo del personal), pero no tuvieron acceso a las lecciones de CBT. Por lo tanto, su compromiso de tiempo total en el sitio fue menor que el del grupo iCBT. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los estudios de predicción de tratamiento anteriores que generalmente se basan en diseños de un solo brazo (es decir, un grupo de tratamiento sin condición de comparación), el presente estudio hace una importante contribución al evaluar los factores predictivos de la respuesta al tratamiento en un grupo iCBT y un grupo control . En segundo lugar, nuestra muestra se seleccionó por sí misma en función de las respuestas a los anuncios del estudio, estuvo dispuesta a participar en evaluaciones de diagnóstico y neuroimagen prolongadas y recibió una remuneración. Además, se excluyeron los pacientes con niveles severos de depresión o ideación suicida elevada. Por lo tanto, no está claro hasta qué punto nuestros hallazgos se generalizarán a individuos depresivos más severos que buscan tratamiento.
Conclusiones
A pesar de estas limitaciones, los hallazgos actuales extienden la investigación previa para demostrar que el volumen de rACC proporciona una validez predictiva incremental en su relación con la respuesta al tratamiento iCBT. Dado el creciente cuerpo de investigaciones que implican la función de rACC y la morfología en la mejoría de los síntomas en una gama de modalidades de tratamiento, se necesitan estudios para aclarar el mecanismo (s) a través del cual la función / volumen de rACC ejerce sus efectos terapéuticos. El presente estudio se centró en el volumen de ACC antes del tratamiento y no en la función. Los datos de IRMF en estado de reposo antes y después del tratamiento se recopilaron en este ensayo. Planeamos examinar el papel predictivo de la actividad de RACC en reposo y la conectividad funcional de esta región (p. Ej., Con otros nodos DMN ( 11 ) y regiones límbicas ( 12 )) en relación con la respuesta al tratamiento. También se necesita investigación adicional para investigar los beneficios terapéuticos potenciales de manipular experimentalmente la función de rACC para individuos deprimidos con alto riesgo de no respuesta.
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Expresiones de gratitud
Las actividades de investigación fueron financiadas por el Programa de Investigación de Medicina Operacional Militar del Ejército de los EE. UU. (Premio # W81XWH-12-1-0109; PI: Rauch). Además, CAW fue parcialmente apoyado por NIMH K23 MH108752, un Premio NARSAD para Jóvenes Investigadores, así como por la Fundación de Tercera Generación Klingenstein. IMR fue parcialmente compatible con NIMH R01 MH096987. DAP fue parcialmente apoyado por R37 MH068376. Las fuentes de financiamiento no tuvieron ningún papel en el diseño y la realización del estudio; recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos; Preparación, revisión o aprobación del manuscrito.
Los hallazgos en este manuscrito fueron presentados previamente por el Dr. Rauch en formato de póster en la reunión anual del Colegio Americano de Neuropsicofarmacología en Hollywood, FL (4 al 8 de diciembre de 2016) y por CAW en una presentación oral en la reunión anual de Sociedad de Psiquiatría Biológica en San Diego, CA (18-20 de mayo de 2017).
Notas al pie
Divulgaciones financieras
Durante los últimos 3 años, DAP ha recibido honorarios de consultoría de Akili Interactive Labs, BlackThorn Therapeutics, Pfizer y Posit Science, por actividades no relacionadas con la investigación actual. Todos los demás autores declaran no tener intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de interés.
Información del artículo
Biol Psiquiatría Cogn Neurosci Neuroimagen . Manuscrito del autor; Disponible en PMC 2018 el 18 de junio.
Publicado en forma final editada como:
Biol Psiquiatría Cogn Neurosci Neuroimagen. 2018 mar; 3 (3): 255-262.
Publicado en línea el 26 de agosto de 2017. Doi: 10.1016 / j.bpsc.2017.08.005
PMCID: PMC6005352
NIHMSID: NIHMS972507
PMID: 29486867
Christian A. Webb , Ph.D., 1, 2 Elizabeth A. Olson , Ph.D., 1, 2 William DS Killgore , Ph.D., 3 Diego A. Pizzagalli , Ph.D., 1, 2 Scott L. Rauch , MD, 1, 2, * e Isabelle M. Rosso , Ph.D. 1, 2, *
1 Centro para la Depresión, Ansiedad e Investigación del Estrés, McLean Hospital, Belmont, MA
2 Departamento de Psiquiatría, Harvard Medical School, Boston, MA
3 Departamento de Psiquiatría, Universidad de Arizona, Tucson, AZ
Autora correspondiente: Isabelle M. Rosso, Ph.D., Centro para la Investigación de la Depresión, la Ansiedad y el Estrés, McLean Hospital, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, Tel: 617-855-2607, Fax: 617-855-4231 , ( ude.dravrah.smh@ossori )
* Autores que contribuyeron igualmente al trabajo.
aviso de copyright
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