Primera publicación: 29 de marzo de 2020
https://doi.org/10.1111/apha.13473
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El nuevo coronavirus, clasificado como síndrome respiratorio agudo severo (SARS) ‐CoV ‐ 2 que surgió en la provincia de Hubei en China, causa una nueva enfermedad por coronavirus, que la OMS denominó COVID ‐ 19 el 11 de febrero de 2020. COVID ‐ 19 reclamó más de 65 000 vidas en todo el mundo antes del 5 de abril de 2020. No es el primer coronavirus que infecta a los humanos; Los virus patógenos que causan enfermedades humanas (coronavirus humanos, HCoV) incluyen otros 6 miembros designados como SARS-CoV, síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) -CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, HCoV-OC43 y HCoV-229E. La presentación clínica se manifiesta principalmente como neumonía maligna; aunque muchos pacientes presentan síntomas neurológicos, como vómitos, mareos, dolor de cabeza y delirio.1 Los coronavirus humanos se identificaron por primera vez a mediados de la década de 1960; fueron nombrados por las espigas en forma de corona en su superficie. El virus SARS-CoV-2 pertenece al β-coronavirus, que también incluye MERS-CoV, SARS-CoV-1, NCoV-OC43 y HCoV-HKU1. Las células objetivo primarias para el SARS-CoV-2 son las células epiteliales del tracto respiratorio y gastrointestinal, que contienen la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que el virus utiliza para ingresar a la célula; Sin embargo, es difícil creer que la penetración del agente viral en el organismo se limite solo a estos tejidos.
Los datos clínicos y preclínicos de estudios con otros coronavirus sugieren una invasividad tisular más amplia y un neurotropismo evidente, lo que puede dar lugar a escenarios clínicos más complejos. ¿Puede el SARS-CoV-2 ingresar al sistema nervioso central (SNC) e infectar las células neurales? Y en caso afirmativo, cómo el daño del SNC contribuye a la fisiopatología del COVID-19, a sus signos, síntomas y progresión, así como a sus secuelas. En otras palabras, si el virus SARS-CoV-2 tuviera un neurotropismo significativo, ¿podría su presencia en el SNC ser fisiopatológicamente relevante?
Se ha demostrado que los coronavirus, y especialmente los β-coronavirus a los que pertenece el SARS-CoV-2, no limitan su presencia al tracto respiratorio y frecuentemente invaden el SNC. Esta propensión ha sido documentada de manera convincente para el SARS-CoV, MERS-CoV y el coronavirus responsable de la encefalomielitis por hemaglutinación porcina (HEV 67N) .3-5 Los resultados anteriores demuestran que ACE2 representa el sitio clave, pero no el exclusivo, de entrada del virus en la célula. El ACE2 se expresa en el cerebro, estando particularmente presente en el tronco encefálico y en las regiones responsables de la regulación de la función cardiovascular, incluido el órgano subfornical, el núcleo paraventricular, el núcleo del tracto solitario y la médula ventrolateral rostral; la expresión de ACE2 se encontró tanto en neuronas como en glía.6, 7 Las vías no ACE2 para la infección por virus de células neurales tampoco pueden excluirse; La marcada penetración del coronavirus en el hígado, un órgano con niveles más bajos de ACE 2 en comparación con el SNC, respalda firmemente la suposición de que las rutas de entrada celular pueden variar.8 Sea como sea, la infección del SNC con ambos SARS-CoV ‐1, MERS ‐ CoV han sido reportados2 y SARS ‐ CoV ‐ 1 han sido identificados en neuronas de tejidos obtenidos de pacientes infectados.9
La administración intranasal de SARS-CoV-110 o MERS-COV11 resultó en la rápida invasión de partículas virales en el cerebro, posiblemente a través del bulbo olfatorio a través de la ruta trans-sináptica. Esta vía cuando el virus ingresa a los nervios periféricos y se propaga al SNC a través de contactos sinápticos ha sido bien documentada para varios virus, incluidos los CoVs.12 El tronco encefálico, que aloja el circuito neuronal respiratorio en la médula, estaba gravemente infectado con ambos tipos de virus, que puede contribuir a la degradación y falla de los centros respiratorios. Cuando las cargas de infección nasal se administraron en dosis extremadamente bajas, solo se colonizó el SNC y el virus estaba ausente en otros tejidos, incluidos los pulmones, 11 lo que corrobora el potente neurotropismo de estas cepas de coronarovirus. Esto atestigua una propiedad viral que no puede ignorarse para una comprensión completa del impacto de los β-coronavirus en el organismo humano. Aunque actualmente se carece de evidencia directa, la alta identidad entre el SARS-CoV-1 y el SARS-CoV-2 sugiere que esta última cepa viral también podría infectar el SNC, una habilidad claramente demostrada por otros miembros de la familia a la que pertenecen. Se descubrió que el β-coronavirus NCoV ‐ OC43, que causa el trastorno del tracto respiratorio superior, infecta líneas celulares neurales y neuronas primarias en cultivo; también se descubrió que causaba encefalitis asociada con apoptosis neuronal y necrosis en ratones.13 También se notificaron al menos dos casos de encefalitis / encefalomielitis humana causadas por NCoV ‐ OC43.14, 15 Alrededor del 12% de los niños con presentación clínica de encefalitis aguda hospitalizados en el Hospital de Niños de Chenzhou, China, entre mayo de 2014 y abril de 2015 tenía anticuerpos anti-CoV en suero y en líquido cefalorraquídeo16.
Es de considerable interés que los estudios de distribución de órganos hayan demostrado que la presencia de SARS-CoV-1 en el cerebro, pero no en el cerebelo.17 Estas dos partes del cerebro exhiben relaciones distintas entre las neuronas y las neuroglia; en la neocorteza, el número de células no neuronales (la mayoría de las cuales están representadas por neuroglia) es casi cuatro veces mayor que el número de neuronas, mientras que en el cerebelo las neuronas representan aproximadamente el 90% de todas las células.18 Tras la infección y debido a otras formas de daño de las células neurogliales se vuelven reactivas, representando el escenario neuropatológico más clásico de la neuroinflamación en curso. Por lo tanto, es posible que las regiones cerebrales infectadas con SARS-CoV-2 desencadenen astrogliosis reactiva y activación de microglia.
Este marco, como se aprendió de los estudios del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas (TBEV) y el virus Zika (ZIKV), predice un papel importante de los astrocitos y microglia en la orquestación de la respuesta del tejido nervioso a la neuroinfección y la propagación del virus en el cerebro. Uno de los eventos fundamentales en la neuroinfección es el cruce de patógenos de la barrera hematoencefálica (BBB). Los astrocitos forman la porción parenquimatosa de la BBB a través de sus pies terminales, que cubren ampliamente (~ 98% de la cobertura) los vasos sanguíneos intracraneales. En la materia gris, los astrocitos ocupan dominios territoriales separados e integran elementos neurales con la vasculatura que forma la unidad neurovascular.
Tanto TBEV como ZIKV pertenecen a la familia Flaviviridae, y ambos virus ingresan a los astrocitos por endocitosis20, 21, lo que provoca una neuroinfección. La internalización del TBEV en astrocitos está mediada por la endocitosis dependiente de clatrina, también conocida por varios miembros de la familia Flaviviridae, incluidos el virus del Nilo Occidental, el virus del dengue, el virus de la hepatitis C y el virus de la diarrea viral bovina.21 Si el SARS-Co-V2 infecta las células astrogliales y entra los astrocitos por endocitosis aún no se han estudiado, aunque la transferencia interneuronal de otro coronavirus HEV67 utiliza la vía endocitótica / exocitótica dependiente de clatrina.
Al menos en el cerebro de los roedores, la infección por TBEV no tiene ningún efecto perjudicial sobre la viabilidad astroglial y, por lo tanto, los astrocitos probablemente representan un reservorio para TBEV desde donde pueden producirse nuevas infecciones y reinfecciones. Una vez dentro de una célula, el virus puede traficar a diferentes compartimentos. En astroglia, el TBEV utiliza el sistema endosómico para la propagación dentro del citoplasma.22 La propagación de las vesículas cargadas de virus exhibe movilidad direccional, que es impulsada por motores de proteínas que transportan vesículas a lo largo de los elementos del citoesqueleto, incluidos microtúbulos, actina y filamentos intermedios. Por otro lado, las vesículas cargadas de virus también pueden exhibir movilidad no direccional, caracterizada por la aleatoriedad de la difusión libre. En función del tiempo, hay una serie de eventos en las células infectadas por virus, lo que lleva a un mayor número de partículas de TBEV por astrocitos, con un aumento pronunciado en la movilidad de las partículas del virus.22 Similar a la infiltración de TBEV, recientemente se confirmó la endocitosis ser el mecanismo de infección por ZIKV de astrocitos y microglia.23 Entre las células humanas, los astrocitos fueron más susceptibles a la infección por ZIKV que las neuronas, liberaron más virus de progenie y toleraron mayores cargas de virus que las neuronas.20
La aparición del virus en el tronco encefálico puede afectar las células neuronales quemosensores asociadas con la regulación respiratoria y cardiovascular, así como las neuronas del centro respiratorio, lo que daña la función pulmonar ventilatoria. Las observaciones clínicas de una anosmia marcada temprana y profunda en sujetos infectados por el SRAS-CoV-2 (oído, nariz y apoyo adicional respaldan la hipótesis de que la ruta nasal puede contribuir a la entrada del virus en el organismo, incluido el cerebro). Sociedad de cirugía de garganta, ENT UK; https://www.entuk.org/sites/default/files/files/LossofsenseofsmellasmarkerofCOVID.pdf).
Otro aspecto fundamental del efecto de la infección por CoV2 del SRAS y el SNC es que esta infección desencadena una tormenta inflamatoria sistémica sustancial con una liberación masiva de citocinas, quimiocinas y otras señales de inflamación con una ruptura significativa posterior de BBB, que instiga y amplifica el proceso neuroinflamatorio . Numerosos estudios preclínicos y clínicos demuestran consistentemente que la inflamación sistémica, independientemente de su naturaleza, ya sea bacteriana, viral o tóxica, compromete la BBB, daña la glía limitante, activa los receptores tipo Toll que residen en microglia y astrocitos y, en última instancia, está asociada con la inmunidad innata. promover la neuroinflamación que puede alterar severamente la homeostasis cerebral y causar la muerte neuronal.24 Por lo tanto, el proceso neuroinflamatorio asociado con daño cerebral funcional podría explicar la experiencia clínica según la cual incluso en pacientes que superan la neumonía, el inicio o la progresión del deterioro cognitivo asociado con el comportamiento Se observan cambios. El delirio y los déficits cognitivos y las anormalidades conductuales son claramente causados por una situación en la que la inflamación sistémica asociada con condiciones de hipoxia prolongada induce una neuroinflamación persistente y no controlada, responsable, a su vez, del daño al hipocampo y las áreas corticales asociadas con funciones cognitivas y alteraciones del comportamiento. 25
Los pacientes de edad avanzada que se recuperan de una neumonía a menudo exhiben delirio o déficits en la atención y la memoria que persisten en el tiempo y requieren tratamiento, lo que con frecuencia es notablemente exigente. El delirio es comúnmente provocado por una infección periférica asociada con inflamación sistémica. Se han observado concentraciones elevadas de pro-interleuquinas séricas y S100B (reconocidas como índice de disrupción BBB) durante el delirio en pacientes de edad avanzada.26 La neuroinflamación aparece como un componente casi obligatorio en los trastornos neurodegenerativos27 y se ha implicado en patologías psiquiátricas desde psicosis aguda hasta esquizofrenia, trastorno del espectro autista, trastornos afectivos, por nombrar solo algunos.28 Existe una fuerte asociación entre la inflamación sistémica y los síndromes depresivos con infecciones que aumentan el riesgo de episodios depresivos en ~ 60% .28 En modelos animales, las inyecciones de citocinas instigan el comportamiento de la enfermedad29 ; que es muy similar a un "síndrome similar a la gripe" humano manifestado por anhedonia, anorexia, fiebre, fatiga, aumento del dolor, trastornos del sueño y confusión. Además, la insuficiencia respiratoria grave que acompaña al COVID-19 desencadena una hipoxia de larga duración, que posiblemente afecte al cerebro y cause alteraciones neurocognitivas.
Para concluir: los coronavirus son neurotrópicos y el SARS-CoV-2 probablemente no sea una excepción; los coronavirus pueden ingresar al SNC a través de varias rutas, especialmente a través de la inoculación intranasal y a través de los nervios periféricos utilizando vías trans-sinápticas. Los coronavirus pueden infectar tanto las neuronas como las neuroglia; las células neurales expresan la proteína de entrada ACE2, aunque no se puede excluir la infección endocitótica directa (similar a las demostradas para los virus ZIKA y TBEV). Las coronaviruesas infectan predominantemente neuronas en el tronco encefálico en los núcleos asociadas con el control cardiorrespiratorio; Las lesiones en estas áreas pueden exacerbar o incluso provocar insuficiencia respiratoria. La infección directa del SNC junto con la inflamación sistémica, que acompaña a COVID-19, compromete la barrera hematoencefálica y desencadena una respuesta neuroinflamatoria masiva manifestada por astrogliosis reactiva y activación de microglia. La neuroinflamación junto con la hipoxia prolongada puede promover desarrollos neuropsiquiátricos y alteraciones cognitivas tanto agudas como crónicas. Por lo tanto, los aspectos neurológicos y psiquiátricos del ataque viral deben tenerse en cuenta al diseñar las estrategias terapéuticas y para los paradigmas de rehabilitación dirigidos a las víctimas del SARS-CoV-2.
Fuente: https://doi.org/10.1111/apha.13473