Efectos del estrés en la estructura neuronal: hipocampo, amígdala y corteza prefrontal

Bruce S McEwen, Carla Nasca y Jason D Gray


 
El campo de la neuroendocrinología comenzó con el descubrimiento fundamental de la comunicación entre el hipotálamo y la hipófisis por Harris (1970) y esto estableció las bases para comprender la comunicación cerebro-cuerpo a través del sistema neuroendocrino.  El hipotálamo y la glándula pituitaria se convirtieron en el foco y condujeron al descubrimiento de factores liberadores en el hipotálamo para las hormonas pituitarias (por ejemplo, ver Guillemin, 1978; Schally et al, 1973; Vale et al, 1981), así como la retroalimentación de las hormonas en  El hipotálamo y la hipófisis con el fin de regular la secreción de hormonas (Meites, 1992).  Durante el mismo período, se demostró que las hormonas esteroides se unen a los receptores intracelulares que regulan la expresión génica en tejidos como el hígado y la próstata y el útero en el caso de las hormonas sexuales (Jensen y Jacobson, 1962) y las hormonas esteroides marcadas con tritio.  utilizado como sondas para detectar estos receptores mediante el fraccionamiento celular (Toft y Gorski, 1966), así como la autorradiografía con esteroides (Pfaff y Keiner, 1973; Stumpf, 1971).

El laboratorio de McEwen ingresó a este campo utilizando esteroides marcados con tritio descubriendo por casualidad esteroides suprarrenales y, más tarde, receptores de estrógenos, en la formación del hipocampo de la rata utilizando tanto autorradiografía de esteroides, como métodos de fraccionamiento celular y métodos inmunocitoquímicos en el microscopio electrónico.  y niveles microscópicos ligeros (Gerlach y McEwen, 1972; Loy et al, 1988; McEwen y Plapinger, 1970; McEwen et al, 1968; Milner et al, 2001; Zigmond y McEwen, 1970).  Nosotros y otros extendimos estos hallazgos al cerebro de primates infrahumanos, así como a otras regiones del cerebro involucradas en la regulación cognitiva y emocional (Gerlach et al, 1976).  Estos hallazgos han catalizado los estudios que analizan las acciones de retroalimentación hormonal en el cerebro, no solo para regular las funciones hipotalámicas, sino también para influir en las funciones neurológicas, cognitivas y emocionales en todo el cerebro, con traducción al cerebro humano en relación con el envejecimiento,  trastornos del estado de ánimo y el impacto del entorno social.

El hipocampo proporcionó la puerta de entrada a gran parte de lo que hemos aprendido sobre el estrés y la plasticidad cerebral y el enfoque inicial en el hipocampo se ha expandido a otras regiones cerebrales interconectadas, como la amígdala y la corteza prefrontal (PFC).  Este artículo describe la investigación en nuestro y otros laboratorios sobre estas tres estructuras cerebrales que han llevado al descubrimiento de la remodelación estructural de las neuronas en respuesta a estresores agudos y crónicos y luego nos han llevado a nosotros y a otros a descubrir mecanismos epigenéticos y no genómicos por los cuales los glucocorticoides  y los estrógenos producen sus efectos, así como las diferencias de sexo en estos resultados.

HIPOCAMPUS COMO LA PUERTA DE ENLACE


El descubrimiento de los receptores de la hormona del estrés que actúan en el hipocampo ha sido la puerta de entrada a la investigación de otras regiones del cerebro, así como los mecanismos de estrés y la acción de los esteroides suprarrenales.  El trabajo de Reul y DeKloet (1985) demostró que hay dos tipos de receptores de esteroides suprarrenales, MR (Tipo 1) y GR (Tipo 2), en el hipocampo y otras regiones del cerebro.  Esto se elaboró ​​por mapeo inmunocitoquímico de los receptores (Ahima et al, 1991; Ahima y Harlan, 1990).

Los estudios en nuestro laboratorio y por Diamond et al (1992) y Joels (2006) han demostrado efectos bifásicos mediados por MR y GR sobre la potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo (Pavlides et al, 1995).  Los efectos bifásicos sobre la excitabilidad se reflejan en la memoria, de modo que se observa una respuesta a la dosis de corticosterona bifásica en la memoria de reconocimiento de objetos (Okuda et al, 2004).  Estos efectos dependen del estado de excitación conductual en un entorno novedoso, lo que también implica un papel sinérgico de la adrenalina y el hecho de que el hipocampo y la amígdala trabajan juntos (Roozendaal et al, 1996).  El GR está involucrado en la memoria espacial dependiente del hipocampo a través de un mecanismo genómico como se muestra en el ratón GR deficiente en dimerización, donde GR no puede dimerizarse para unirse a elementos de respuesta a glucocorticoides (Oitzl et al, 1997).  Los GR también están involucrados en la memoria contextual del miedo, mediada por el hipocampo y la amígdala, basándose en el hallazgo de que Ru486 es capaz de bloquearlo (Pugh et al, 1997).

Las fluctuaciones ultradianas de los glucocorticoides impulsan la activación y reactivación de GR, mientras que la ocupación de MR para la activación nuclear es más constante y promueve la excitabilidad (Stavreva et al, 2009) y esto tiene implicaciones para la actividad genómica y no genómica de los esteroides suprarrenales, como se discutirá a continuación.


Los hallazgo en el hipocampo de la contracción crónica inducida por el estrés de las dendritas de las neuronas CA3 y gyrus dentadas del hipocampo, así como la pérdida de espinas en las neuronas CA1 (ver (McEwen, 1999) revelaron aspectos de la plasticidad estructural del cerebro. El redescubrimiento de la neurogénesis  en el adulto, así como en el desarrollo del giro dentado de la formación del hipocampo (Cameron y Gould, 1994; Gould et al, 1992), lo cual había sido fuertemente sugerido (Altman y Das, 1965), pero ampliamente ignorado (Kaplan, 2001) por un  Durante varias décadas, ayudó a establecer el concepto de que el cerebro adulto podría mostrar la remodelación de la arquitectura neuronal no solo después del estrés, sino también en otras condiciones.

La organización trináptica del hipocampo que muestra la entrada de la corteza entorrinal tanto a CA3 como a la circunvolución dentada (DG), con conexiones de retroalimentación y avance entre estas dos regiones que promueve la formación de memoria en el espacio y el tiempo.

Además, tanto para los efectos del estrés crónico como para la capacidad de los estrógenos para inducir la formación de sinapsis de la columna, se hizo evidente que las hormonas no funcionaban solas sino que involucraban a otros mediadores, particularmente los aminoácidos excitadores (EAA) y sus receptores (Cameron et al, 1998; Daniel  y Dohanich, 2001; Gazzaley et al, 1996; Magarinos y McEwen, 1995; Woolley y McEwen, 1994).  Por ejemplo, para la contracción crónica inducida por el estrés de las dendritas apicales de las neuronas CA3 del hipocampo, los terminales gigantes de fibra de musgo (MFT) tienen un papel clave y son un referente de los efectos del estrés repetido (Magarinos et al, 1997; Figura 2)  .  Específicamente, las MFT de las ratas de control están completamente llenas de vesículas que contienen glutamato, mientras que después del estrés crónico de restricción, se agotan las vesículas, pero las vesículas restantes se encuentran en las múltiples zonas sinápticas activas en estos terminales presinápticos gigantes, junto con un aumento de las mitocondrias en el  MFT estresados.  Esto sugiere no un estado agotado sino un nuevo estado estable de mayor actividad (Magarinos et al, 1997).


Los terminales de fibra de musgo gigante (MFT) de las neuronas DG que sinapsisan en el estrato lúcido de CA3 tienen múltiples sitios activos de liberación de glutamato en las excrecencias espinosas que penetran en las MFT.  Normalmente llenas de vesículas sinápticas, las MFT muestran agotamiento ...

La región CA3 no es la única región del hipocampo que muestra reorganización dendrítica con estrés crónico.  Se informó que las dendritas apicales de las neuronas CA1 de rata eran más cortas en la edad adulta después del estrés crónico del lecho neonatal (Brunson et al, 2005), y una comparación de estresores reveló diferencias dentro del hipocampo y su conectividad funcional a otras regiones del cerebro (Maras et al, 2014  )  La comparación de un paradigma de estrés multimodal (concurrente, luz de una hora, ruido fuerte, empujones y restricción) con la restricción o el ruido solo reveló graves déficits en la memoria de reconocimiento de objetos dependiente del hipocampo después del estrés multimodal, pero menos déficits después de la restricción o ruido fuerte  solo.  Estas diferencias en la memoria no se explicaron por las diferencias en los niveles de corticosterona en plasma o el número de neuronas marcadas con Fos en las neuronas hipotalámicas sensibles al estrés.  Las mediciones de la densidad de la columna en estas diferentes condiciones revelaron que las sinapsis en el hipocampo CA3 se redujeron tanto por la restricción como por el estrés multimodal, mientras que el estrés multimodal solo redujo los números de sinapsis severamente en el CA1 dorsal.  Las sinapsis ventrales de CA1 no se vieron afectadas significativamente por ninguno de estos factores estresantes.  Usando c-Fos como marcador de actividad neuronal, el estrés multimodal redujo la conectividad del hipocampo con el tabique y el tálamo en comparación con la restricción y aumentó la conectividad con la amígdala y la BST más que el estrés de restricción (Maras et al, 2014).

En ratones C57Bl6, 10 días de estrés por inmovilización crónica (CIS) indujeron la retracción dendrítica de las neuronas piramidales de eje corto CA3, pero no las neuronas piramidales de eje largo CA3, junto con una retracción robusta de las dendritas en las neuronas piramidales CA1 dorsales (Christian et al,  2011).  En ratones que carecen específicamente de receptores NMDA en las neuronas CA3, la retracción dendrítica inducida por estrés crónico no fue evidente en ninguna de las neuronas en CA3 o CA1 y esta prevención de la retracción dendrítica en los ratones mutantes tuvo un efecto mínimo sobre la activación del eje HPA y las alteraciones del comportamiento  que fueron inducidos por el estrés crónico (Christian et al, 2011).  En el hipocampo de los animales en hibernación, se observa una rápida contracción de las dendritas apicales CA3 con el inicio de la hibernación, mientras que el rebrote de esas dendritas ocurre dentro de las horas posteriores a la finalización de la hibernación, lo que sugiere que el citoesqueleto puede despolimerizarse y repolimerizarse rápidamente cuando sea necesario a través de un mecanismo en el que la fosforilación  de una forma soluble de tau está involucrado como un factor involucrado en la disociación del citoesqueleto.

Efecto de la hibernación profunda y el despertar inducido sobre la densidad de ramificación dendrítica apical de las neuronas piramidales CA3.  (a) Dibujos de cámara lúcida de neuronas piramidales CA3 representativas de hámsters europeos activos e hibernando. 

Además de los glucocorticoides y los receptores EAA, hay una lista creciente de mediadores implicados en la remodelación dendrítica inducida por el estrés.  Estos incluyen factores tróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la molécula de señalización secretada y el activador del plasminógeno tisular de proteasa (tPA), otra molécula de señalización, lipocalina 2, factor de liberación de corticotrofina (CRF) y endocannabinoides.  Además de estos mediadores de señalización, las moléculas de la superficie celular tienen un papel importante.  La expresión de la forma polisializada de la molécula de adhesión de células neurales en la formación del hipocampo se incrementa por el estrés, mientras que la eliminación del PSA por Endo-neuraminidasa-N (Endo-N) causa que las fibras musgosas se desasciculen y sinápsisecticamente en su área objetivo CA3  .  La eliminación enzimática de PSA por Endo-N produjo una notable expansión de los cenadores dendríticos de las neuronas piramidales CA3, con un efecto menor en CA1.  Esta expansión eclipsó el acortamiento inducido por CIS de las dendritas CA3, con las dendritas expandidas de las ratas sin estrés Endo-N y CIS-Endo-N siendo más largas que las de las ratas sin control de estrés y mucho más largas que las de las CEI  -control de ratas.  Según lo predicho por la hipótesis de que la expansión dendrítica inducida por Endo-N podría aumentar la vulnerabilidad al desafío excitotóxico, la inyección sistémica con ácido kaínico mostró una degeneración neuronal notablemente aumentada, según lo evaluado por la histoquímica de fluoroyade B, en ratas que habían sido tratadas con Endo-N en comparación  con ratas tratadas con vehículo en toda la formación del hipocampo.  La eliminación de PSA también exacerbó la reducción inducida por CIS en el peso corporal y abolió los efectos de CIS sobre los niveles de ARNm de neuropéptidos Y y NR2B.

La eliminación de polisilato de la molécula de adhesión de células neurales NCAM antagonizó el efecto del estrés de inmovilización crónica (CIS) para acortar las ramas dendríticas de las neuronas CA3.  Arriba: (izquierda) Representante de cámara con huellas lucidas de vehículos y ratas tratadas con endo-N


Gran parte de la remodelación estructural descrita anteriormente está mediada por cambios en la expresión génica que resultan de cambios en la transcripción del ADN (efectos genómicos), principalmente a través de la unión de los GR activados a los elementos de respuesta a los glucocorticoides en el ADN.  Sin embargo, la plasticidad inducida por el estrés también puede estar mediada por mecanismos no genómicos, como se describe a continuación.


La inmunocitoquímica a nivel microscópico electrónico reveló un inmunomarcaje específico para epítopos de receptores de glucocorticoides y estrógenos cerca de la superficie celular, en las mitocondrias, dendritas y terminales presinápticas y densidades post-sinápticas (Johnson et al, 2005; Liposits y Bohn, 1993; McEwen y  Milner, 2007; Milner et al, 2001).  La aplicación de autorradiografía con esteroides a nivel microscópico electrónico reveló que los supuestos sitios receptores de estrógenos tienen la capacidad de unirse al estradiol yodado radioactivo (Milner et al, 2008).  Junto con la evidencia de que los receptores de esteroides funcionaron a través de mecanismos de señalización rápida no genómicos junto con sus acciones epigenéticas para regular la expresión génica (Kelly y Levin, 2001).  Esto condujo a una nueva visión de la acción del estrógeno y los glucocorticoides a través de la estimulación genómica directa e indirecta, así como a una variedad de otros mecanismos de señalización rápida.

La liberación basal de glucocorticoides varía en un patrón diurno, y la liberación aumenta varias veces después de la exposición a un factor estresante.  Los glucocorticoides pueden unirse con diferentes afinidades a los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides, que se expresan.

Un poderoso ejemplo de las funciones no genómicas de los receptores de esteroides fue el hallazgo de que la desactivación de la MR abolió la capacidad de la corticosterona para estimular rápidamente la liberación de EAA, lo que implica un doble papel para la MR en la señalización genómica y no genómica rápida (Karst et al.  , 2005).  Una vez más, este hallazgo comenzó con estudios sobre el hipocampo y ayudó a explicar la dependencia suprarrenal de los aumentos inducidos por el estrés de restricción aguda (ARS) en el glutamato extracelular en el hipocampo (Lowy et al, 1993), que probablemente subyacen a la capacidad del estrés de restricción crónica.  causar remodelación dendrítica en el hipocampo (McEwen, 1999).

Implicación del hipocampo en los trastornos del estado de ánimo y la pérdida de memoria relacionada con la edad.

El hipocampo lleva mucho tiempo implicado en el aprendizaje y la memoria;  Sin embargo, también tiene un papel importante en la regulación del estado de ánimo.  Además de la remodelación estructural descrita anteriormente, el giro dentado es una región que exhibe neurogénesis adulta, que está regulada por los niveles de esteroides suprarrenales (Cameron y Gould, 1994; Gould et al, 1992).  Los hallazgos posteriores han demostrado que los antidepresivos aumentan la neurogénesis, y esto, a su vez, proporcionó un mecanismo novedoso para su acción que trajo al hipocampo como una estructura cerebral involucrada en los trastornos del estado de ánimo (Duman et al, 2001).  De hecho, la circunvolución dentada experimenta un número reducido de células bajo estrés crónico (Pham et al, 2003) y en respuesta a los niveles de corticosterona (Sousa et al, 1999), mientras que la actividad física y un entorno enriquecido aumentan el volumen de la circunvolución dentada y el número de neuronas (Kempermann et al.  al, 1997; van Praag et al, 1999).  La neurogénesis del hipocampo también se ha relacionado con los niveles de BDNF, que son muy dinámicos en respuesta al estrés crónico, donde se han observado disminuciones iniciales (Smith et al, 1995), pero con la recuperación después del estrés puede volver a la línea de base (Lakshminarasimhan y Chattarji, 2012)  .  Y se ha demostrado que la infusión directa de BDNF aumenta la neurogénesis del hipocampo (Scharfman et al, 2005).

El trabajo posterior ha identificado el hipocampo ventral como el objetivo principal de estos efectos (Jayatissa et al, 2006; Sahay y Hen, 2007).  Sin embargo, la circunvolución dentada y la neurogénesis no son la única explicación para el comportamiento depresivo y su tratamiento con antidepresivos porque hay puntos finales conductuales de la acción antidepresiva que se producen cuando se suprime la posibilidad de neurogénesis, por ejemplo, por irradiación X (David et al, 2009  );  más bien, las acciones antidepresivas solo sobre ciertos aspectos del comportamiento depresivo requieren neurogénesis, mientras que otras acciones involucran la remodelación de la dendrita y la renovación de la sinapsis (Bessa et al, 2008).  Esto encaja con los datos de la autopsia humana en cerebros de individuos deprimidos que no muestran pérdida neuronal en el hipocampo pero reducen el tamaño nuclear de las neuronas piramidales del hipocampo y reducen el número de células gliales;  La reducción de células gliales se ajusta a la pérdida de longitud dendrítica y ramificación (Stockmeier et al, 2004).

El hipocampo se ve afectado por el envejecimiento.  El deterioro de la memoria se observa en las ratas a medida que envejecen y existe un vínculo entre el aumento de los niveles de glucocorticoides, los EAA y el deterioro de la memoria (Landfield et al, 1978; Sapolsky et al, 1986).  Se ha demostrado que el tratamiento farmacológico con medicamentos que afecta las acciones de EAA en varios casos retarda la pérdida de memoria, utilizando como medida la memoria espacial dependiente del hipocampo.  Un estudio encontró efectos beneficiosos de un modulador alostérico positivo de los receptores AMPA (Ampakine) que mejora selectivamente la neurotransmisión excitadora rápida en el cerebro y aumenta la excitabilidad neuronal general y ejerce cierta actividad neuroprotectora (Bloss et al, 2008).  El tratamiento de ratas envejecidas mediante la administración oral de Ampakine S18986 (Servier, Francia) de 14 a 18 meses de edad aumentó la actividad locomotora y mejoró el rendimiento en una tarea de memoria espacial que involucra el hipocampo.  Además, el tratamiento crónico con S18986 retrasó la disminución de las neuronas colinérgicas del cerebro anterior y las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio en aproximadamente un 40% y atenuó el aumento relacionado con la edad en la expresión de un marcador microglial indicativo de inflamación neural en el hipocampo (Bloss et al, 2008).

En otro estudio que involucró la modulación de las acciones de aminoácidos excitatorios (Pereira et al, 2014), se usó riluzol porque aumenta la captación de glutamato a través de los transportadores gliales y se cree que disminuye la propagación de glutamato a los receptores NMDA extrasinápticos al tiempo que aumenta la actividad glutamatérgica sináptica.  Las ratas envejecidas tratadas entre los 10 y 14 meses de edad estaban protegidas contra el deterioro cognitivo relacionado con la edad que se muestra en animales de edad no tratados.  El rendimiento de la memoria en tareas que involucran memoria espacial y episódica del hipocampo se correlacionó con la densidad de las espinas delgadas en las dendritas apicales en la región CA1, aunque no con las espinas de los hongos.  Además, las ratas tratadas con riluzol tuvieron un aumento en la agrupación de espinas delgadas que se correlacionó con el rendimiento de la memoria y fue específico de las dendritas apicales, pero no basales, de CA1.  Se cree que la agrupación de entradas sinápticas permite la suma no lineal de la fuerza sináptica (Pereira et al, 2014).


Otra función de la "puerta de entrada" de la investigación sobre el hipocampo era centrar la atención en los efectos neuronales de las experiencias de la vida temprana.  Meaney y sus colegas mostraron que los efectos del 'manejo neonatal' sobre la emocionalidad (Levine et al, 1967) se debieron al cuidado materno después de que los cachorros fueron devueltos al nido después de una breve separación de la presa (Francis, 1999; Meaney et al,  1988).  Las ratas que recibieron atención materna deficiente mostraron déficits en los RG en el hipocampo (Liu et al, 1997) y un cierre deficiente de la respuesta al estrés por HPA que puede resultar, al menos en parte, de esos déficits (Caldji et al, 2000).  Se demostró que la hormona tiroidea y la serotonina están involucradas en el mantenimiento de niveles adecuados de GR del hipocampo (Meaney et al, 2000), pero se encontró que la metilación de los elementos de ADN CpG en la región promotora del GR disminuye la expresión de GR y, de hecho, se encontró  aumentará en las crías que reciben atención materna deficiente (Meaney y Szyf, 2005).  El HPA deficiente en ratas que recibieron atención materna deficiente se pudo restablecer en ratas adultas que habían recibido buena atención materna cuando lactaban al inducir la metilación de elementos GR CpG adultos en animales adultos (Weaver et al, 2005).  Estos hallazgos seminales han catalizado un gran campo de investigación en el campo en crecimiento llamado `` epigenética '' que ahora incluye estudios de traducción como el que muestra una mayor metilación de CpG del promotor de GR en individuos que fueron abusados ​​de niños (McGowan et al, 2009).

Los glucocorticoides y la reactividad HPA también son indicadores de la calidad de la atención materna y la respuesta de la descendencia a esa atención.  Sobre la base de la importancia de la atención materna, Tang et al. (2014) han desarrollado el concepto de "modulación materna" en el que la consistencia de la atención materna y la cantidad no absoluta son factores importantes, junto con la exposición a la novedad, lo que lleva a un mejor desarrollo social y cognitivo;  Una medida de la eficacia de un buen cuidado materno es la autorregulación del estrés materno, que se refiere al bajo CORT basal y a una mayor y robusta secreción de CORT en respuesta a un estresante.

Epigenética, estrés y comportamientos relacionados con el estado de ánimo: búsqueda de tratamientos de acción rápida

Después de su definición original, como la aparición de características de un organismo durante el desarrollo que no eran evidentes en las primeras etapas (Waddington, 1942), 'epigenética' ahora se refiere a eventos 'por encima del genoma' que regulan la expresión de información genética sin alterar el ADN  secuencia.  Además de la metilación de CpG descrita anteriormente, otros mecanismos incluyen modificaciones de histonas que reprimen o activan el despliegue de la cromatina (Allfrey, 1970) y las acciones de los ARN no codificantes (Mehler, 2008).  Nuevamente, el hipocampo está proporcionando información importante.  Por ejemplo, Reul y sus colegas han demostrado que la respuesta de inmovilidad conductual inducida por la natación forzada requiere fosfoacetilación de histona H3 e inducción de c-Fos en distintas neuronas granuladas dentadas a través del reclutamiento de la vía NMDA / ERK / MSK 1/2 (Chandramohan et al.  , 2008).

Otra marca de histona cambiada en el hipocampo, más prominentemente en la circunvolución dentada, es la inducción dramática por un ARS de la trimetilación de lisina 9 en la histona H3, que se asocia con la represión de una serie de elementos de retrotransposón y la reducción de la codificación y la no codificación.  ARN normalmente producido por el ADN reprimido (Hunter et al, 2009).  Esta represión se pierde con el estrés repetido, lo que sugiere la posibilidad de que esos elementos de retrotransposón puedan perjudicar la estabilidad genómica en condiciones de estrés crónico (Hunter et al, 2015).

Una aplicación práctica actual es la búsqueda de antidepresivos de acción rápida, porque los antidepresivos clásicos funcionan muy lentamente y no son efectivos en cada individuo deprimido.  Es probable que los procesos epigenéticos estén involucrados en la naturaleza recurrente crónica de la depresión mayor, la incidencia sorprendentemente mayor de depresión en las mujeres después de la pubertad, las altas tasas de discordancia entre gemelos monocigóticos y la capacidad de respuesta individual al estrés que precipita los comportamientos relacionados con el estado de ánimo en individuos susceptibles.  En el curso de estos estudios, estamos aprendiendo más sobre los mecanismos epigenéticos que conectan la función EAA con la remodelación neural y el comportamiento relacionado con el estrés.  La identificación de los rápidos efectos antidepresivos de la ketamina, un bloqueador del receptor de NMDA, ha resultado en un cambio de paradigma hacia el descubrimiento de una nueva generación de antidepresivos de acción rápida (Li et al, 2010).

Recientemente, nuestro laboratorio y otros grupos han descubierto que el compuesto natural acetil-l-carnitina (LAC) muestra una rápida eficacia antidepresiva en modelos animales de depresión inducidos genéticamente y ambientalmente a través de la modulación epigenética del receptor de glutamato metabotrópico, mGlu2, en el hipocampo (  Cuccurazzu et al, 2013; Nasca et al, 2013).  Se sabe que mGlu2 ejerce un tono inhibitorio sobre la liberación de glutamato de las sinapsis y los moduladores farmacológicos para este receptor están en desarrollo clínico para tratar los trastornos del estado de ánimo relacionados con el estrés, como la ansiedad y la depresión (Nicoletti et al., 2015).  Usando los mismos modelos animales, se necesitaron 14 días de tratamiento con el antidepresivo tricíclico clomipramina para promover las respuestas antidepresivas, que desaparecieron cuando se detuvo el tratamiento.  En contraste, los efectos antidepresivos de ALC aún eran evidentes después de 2 semanas de abstinencia de drogas (Nasca et al, 2013).  Los efectos persistentes de LAC sugirieron la participación de adaptaciones moleculares estables que pueden reflejarse a nivel de modificaciones de histonas en el control de la transcripción de mGlu2 en el hipocampo.  De hecho, LAC aumenta los niveles de receptores mGlu2 mediante la acetilación de la histona H3K27 entre otros mecanismos.

Estos hallazgos respaldan estudios previos que han demostrado que los inhibidores de histona desacetilasa, administrados por vía intraperitoneal, normalizan los perfiles de expresión génica en regiones cerebrales vulnerables, como hipocampo, amígdala y núcleo accumbens, para promover respuestas antidepresivas rápidas después del estrés (Covington et al, 2011; Tsankova  et al, 2006).  El uso de agentes como LAC que actúan en la remodelación de histonas para regular la transcripción del gen mGlu2 ofrece estrategias alternativas y complementarias a los inhibidores de la cetamina y la histona desacetilasa con perfiles más seguros y menor potencial de dependencia de drogas (Nicoletti et al, 2015).

Existen diferencias individuales entre ratones y ratas endogámicos (Cavigelli y McClintock, 2003; Freund et al, 2013; Miller et al, 2012).  Utilizando una prueba simple de luz y oscuridad para detectar rápidamente ratones sin tratamiento previo (Nasca et al, 2014), descubrimos que un subconjunto de ratones muestra niveles elevados de MR en el hipocampo y que esta diferencia inicial hace que aquellos ratones con MR más alta muestren una mayor reducción inducida por el estrés en  mGlu2 acompañado de más ansiedad y comportamientos depresivos.  Todavía no está claro cómo la activación de MR hace esto, pero activa un mecanismo opuesto al de LAC, que se ha demostrado que utiliza la acetiltransferasa P300 para acetilar lisina 27 en la histona H3 (Nasca et al, 2013).  Del mismo modo, la naturaleza de las experiencias de los animales que desarrollan una MR más alta aún no se conoce, pero puede involucrar el cuidado materno y los factores estresantes en el entorno de anidación neonatal (Francis et al, 1999).  El modelo de alostasis epigenética apunta a un origen evolutivo de las diferencias individuales en las respuestas al estrés e implica que las influencias epigenéticas desconocidas de la vida temprana programan a cada individuo a diferentes trayectorias de respuestas conductuales y fisiológicas a eventos vitales estresantes posteriores.  En línea con este modelo, los estudios previos también han asociado un aumento de los niveles de MR del hipocampo en animales jóvenes con un comportamiento similar a la ansiedad en la edad adultas.

La disminución de mGlu2 en el hipocampo es un biomarcador de comportamientos ansiosos y depresivos y de respuesta a los antidepresivos de acción rápida.  (a) la expresión del receptor mGlu2 se reduce en el hipocampo y la corteza prefrontal de la línea sensible de Flinders deprimida (FSL)

Lecciones de un cerebro en constante cambio a partir de la expresión génica

El hipocampo ha sido una puerta de entrada importante para comprender los efectos de los glucocorticoides y el estrés en la expresión génica.  Los avances recientes en tecnología han permitido un análisis de alto rendimiento de los cambios en la expresión génica en respuesta al estrés (Rubin et al, 2014).  Por ejemplo, el análisis de microarrays de hipocampo completo después del estrés agudo y crónico, así como la recuperación del estrés en ratones, ha revelado una serie de ideas sobre la neuroplasticidad inducida por el estrés (Gray et al, 2014).  Aunque el estrés agudo y crónico modula un conjunto central de genes, existen numerosos cambios de expresión que son exclusivos de cada condición, destacando cómo la duración y la intensidad del estrés altera la reactividad.  Además, las inyecciones de corticosterona no produjeron el mismo perfil de expresión que el estrés agudo, lo que sugiere que los estresores in vivo pueden activar un conjunto diverso de vías independientes de la activación de GR.  Finalmente, la caracterización de los perfiles de expresión después de una recuperación prolongada del estrés crónico (21 días) reveló que, a pesar de la normalización de los comportamientos relacionados con la ansiedad, la recuperación no representaba un retorno a la línea de base sin estrés previo, sino que representaba un nuevo estado en el que  La reactividad a un nuevo factor estresante produjo un perfil de expresión único (Gray et al, 2014).  Los estudios en ratas también han confirmado que los perfiles de expresión génica pueden variar significativamente desde el final inmediato del estrés (1 h) hasta 24 h después del final del estrés (Wang et al, 2010), y que el estrés crónico puede alterar la respuesta transcripcional a un  inyección aguda de corticosterona en giro dentado (Datson et al, 2013).  Estos estudios demuestran que un historial de exposición al estrés puede tener un impacto duradero en la reactividad del estrés futuro y la función del hipocampo.  Muchos de los genes identificados como cambiados después del estrés crónico por Datson y DeKloet son reguladores epigenéticos conocidos, que proporcionan un posible mecanismo subyacente a las alteraciones persistentes en la respuesta de expresión más allá del final de la exposición al estrés.

Identificación de nuevos candidatos genéticos

Uno de los beneficios de los estudios de expresión génica es el descubrimiento de nuevos marcadores genéticos y vías que contribuyen a funciones importantes.  Un ejemplo reciente es el papel inesperado de una proteína de complejo de poro nuclear celular, NUP-62, en la remodelación dendrítica inducida por el estrés en la región CA3 del hipocampo (Kinoshita et al, 2014).  Primero identificado como un gen que estaba regulado negativamente en el PFC de pacientes deprimidos (Tochigi et al, 2008), también se encontró que se redujo en respuesta al estrés crónico en las neuronas CA3 de los roedores (Kinoshita et al, 2014).  Es importante destacar que los niveles de otros genes del complejo de poros nucleares no cambiaron con el estrés crónico, lo que respalda la especificidad de su papel en la remodelación del estrés.


Fuente:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4677120/