¿Nos enfrentamos a una ola de secuelas neuropsiquiátricas de COVID-19? Síntomas neuropsiquiátricos y posibles mecanismos inmunológicos.
•
La pandemia de COVID-19 es una fuente importante de angustia psicológica a nivel mundial.
•
El nuevo coronavirus y la respuesta inmunológica del huésped también pueden afectar directamente el cerebro y el comportamiento.
•
Las secuelas neuropsiquiátricas agudas y tardías se han asociado con pandemias virales pasadas.
•
Se necesita un monitoreo prospectivo de los pacientes con COVID-19 para determinar los resultados neuropsiquiátricos.
•
Una perspectiva de psiconeuroinmunología ayudará a promover la salud mental pública pospandémica.
Resumen
La pandemia de la enfermedad de coronavirus 19 (COVID-19) es un estresante psicológico significativo además de su tremendo impacto en todas las facetas de las vidas y organizaciones de las personas en prácticamente todos los sectores sociales y económicos del mundo. El miedo a la enfermedad y la incertidumbre sobre el futuro precipitan los trastornos relacionados con la ansiedad y el estrés, y varios grupos han pedido legítimamente la creación y difusión de programas sólidos de detección y tratamiento de salud mental para el público en general y los trabajadores de atención médica de primera línea. Sin embargo, además de la angustia psicológica asociada a la pandemia, los efectos directos del virus en sí (varios coronavirus del síndrome respiratorio agudo; SARS-CoV-2) y la posterior respuesta inmunológica del huésped, en el sistema nervioso central humano (SNC) y otros relacionados. Los resultados son desconocidos. Discutimos la evidencia actualmente disponible de secuelas neuropsiquiátricas relacionadas con COVID-19 mientras hacemos paralelos con los resultados pasados relacionados con la pandemia viral. Las pandemias anteriores han demostrado que diversos tipos de síntomas neuropsiquiátricos, como encefalopatía, cambios de humor, psicosis, disfunción neuromuscular o procesos desmielinizantes, pueden acompañar a la infección viral aguda o pueden seguir a la infección por semanas, meses o más en pacientes recuperados. También se discuten los posibles mecanismos, incluidas las bases virales e inmunológicas. Por lo tanto, se necesita un monitoreo neuropsiquiátrico prospectivo de individuos expuestos al SARS-CoV-2 en varios puntos del ciclo vital, así como su estado neuroinmune, para comprender completamente el impacto a largo plazo de COVID-19 y establecer un marco para integrando la psiconeuroinmunología en estudios epidemiológicos de pandemias.
Palabras clave
Pandemia de coronavirus
COVID-19
Secuelas neuropsiquiátricas posvirales
Salud mental pública
1. Introducción
La pandemia de la enfermedad de coronavirus 19 (COVID-19) continúa creciendo y, a partir del 9 de abril de 2020, han surgido más de 1,5 millones de casos en todo el mundo. Estados Unidos es ahora el país más afectado, superando los 450,000 casos según el Centro de Recursos de Coronavirus de la Universidad y Medicina de Johns Hopkins (https://coronavirus.jhu.edu/map.html). El miedo a la enfermedad, la muerte y la incertidumbre del futuro son estresantes psicológicos importantes para la población, y el aislamiento social resultante de la pérdida de actividades educativas y laborales estructuradas también amenaza con empeorar la salud mental pública (de Carvalho et al., 2020). Para los trabajadores de atención médica de primera línea, la exposición regular a la enfermedad, la escasez de equipos de protección y la adaptación a entornos de trabajo que evolucionan rápidamente y de alto estrés son otras fuentes de angustia (Joob y Wiwanitkit, 2020, Kang et al., 2020a). Esta pandemia es una fuente potencial de traumatización directa y indirecta para todos (Li et al., 2020b), que solo se enfatiza aún más por los inquietantes informes de casos de muertes suicidas relacionadas con el temor de contraer o propagar COVID-19 (Goyal et al., 2020, Montemurro, 2020). Por lo tanto, varios grupos han pedido legítimamente el desarrollo e implementación de programas de detección e intervención de salud mental tanto para el público como para los trabajadores de la salud (Bao et al., 2020, Xiang et al., 2020).
Sin embargo, se ha prestado menos atención al papel del virus en sí (varios coronavirus del síndrome respiratorio agudo; SARS-CoV-2), y la respuesta inmunológica del huésped a la infección, en el sistema nervioso central humano (SNC) y los resultados neuropsiquiátricos relacionados. Los estudios de pandemias virales respiratorias pasadas sugieren que pueden surgir diversos tipos de síntomas neuropsiquiátricos en el contexto de una infección viral aguda, o después de períodos variables de tiempo después de la infección. Los informes de los siglos XVIII y XIX sugieren que las pandemias de influenza en particular se han caracterizado por una mayor incidencia de diversos síntomas neuropsiquiátricos, como insomnio, ansiedad, depresión, manía, psicosis, tendencias suicidas y delirio (Honigsbaum, 2013, Menninger, 1926). Por ejemplo, la encefalitis letárgica (EL) es un trastorno inflamatorio del SNC marcado por hipersomnolencia, psicosis, catatonia y parkinsonismo, cuya incidencia aumentó en la época de la pandemia de gripe "española" de principios del siglo XX (Von Economo, 1932). Durante la pandemia de influenza (H1N1) más reciente de 2009 y otras infecciones por coronavirus (epidemia de SARS-CoV-1 en 2003, y el brote de coronavirus del síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS-CoV) en 2012), se informaron varias secuelas neuropsiquiátricas, incluida la narcolepsia, convulsiones, encefalitis, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barré (GBS) y otros procesos neuromusculares y desmielinizantes (Kim et al., 2017, Manjunatha et al., 2011, Tsai et al., 2004, Wu et al., 2014).
Ya están surgiendo informes de síntomas agudos asociados al SNC en individuos afectados por COVID-19 (Mao et al., 2020), cuyas manifestaciones neurológicas y mecanismos de los cuales se discutieron recientemente en Brain, Behavior, Immunity (Wu et al., 2020b) . Sin embargo, más allá de la infección aguda, los efectos retardados o crónicos de esta pandemia, particularmente en la salud mental pública, no serán plenamente apreciados durante varios años. Por lo tanto, las investigaciones oportunas y longitudinales de los posibles resultados neuropsiquiátricos asociados con COVID-19 son fundamentales en la vigilancia de la enfermedad y las estrategias terapéuticas basadas en la evidencia. Aquí revisamos los estudios disponibles de síntomas neuropsiquiátricos agudos en el contexto de COVID-19 para la evaluación oportuna de la evidencia. Además, postulamos posibles secuelas posvirales tardías de COVID-19 en base a los hallazgos de otros coronavirus o pandemias virales pasadas. Por último, se discuten los posibles mecanismos por los cuales podrían desarrollarse los síntomas neuropsiquiátricos, especialmente en el contexto de las reacciones inmunes a la enfermedad viral, así como las direcciones futuras.
2. Síntomas neuropsiquiátricos agudos asociados con la infección por SARS-CoV-2
La evidencia de síntomas neuropsiquiátricos agudos en los casos de COVID-19 está emergiendo. Un informe inicial de 217 pacientes hospitalizados en Wuhan, China, describió manifestaciones neurológicas en casi la mitad de las personas con infección grave (40 de 88), incluidas complicaciones cerebrovasculares (p. Ej., Accidente cerebrovascular), encefalopatías y lesiones musculares (Mao et al., 2020 ) Curiosamente, el recuento total de linfocitos en sangre fue significativamente menor en pacientes con síntomas asociados al SNC (p. Ej., Dolor de cabeza, mareos, ataxia) o musculares (p. Ej., Mialgia), y el último grupo también exhibió una elevada concentración de proteína C reactiva en plasma (PCR) en relación con los pacientes. sin afectación muscular Los hallazgos inmunológicos en pacientes con COVID-19 con síntomas neurológicos están en línea con los hallazgos previos relacionados con CoV, que describen recuentos de linfocitos sanguíneos significativamente reducidos en niños con encefalitis CoV-positivos (CoV-CNS) en comparación con aquellos con infección respiratoria aguda asociada con CoV (Li et al., 2017), y cuando se consideran junto con los niveles circulantes de PCR o los recuentos de neutrófilos pueden ser pronósticos de resultados más pobres de COVID-19 (Lagunas-Rangel, 2020). Se desconoce si los linfocitos reducidos en circulación reflejan la marginación o la migración de tejido diana, aunque es probable. Los niveles de factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos en plasma (GM-CSF) fueron significativamente más altos en pacientes con CoV-CNS (Li et al., 2017), lo que puede impulsar la expansión de los fagocitos invasores del SNC (p. Ej., Células inflamatorias derivadas de monocitos; MdC como las células dendríticas) (Zhao et al., 2017). De hecho, GM-CSF se ha convertido en un objetivo biológico potencial en el tratamiento de COVID-19 grave (Zhou et al., 2020); Esto puede mitigar las secuelas neuropsiquiátricas al limitar la neuroinvasión de MdC.
2.1. Encefalopatías
Un informe retrospectivo de pacientes con COVID-19 de Wuhan describió encefalopatía o alteraciones persistentes (> 24 h) en la conciencia, en aproximadamente una quinta parte de las personas que sucumbieron a la enfermedad (Chen et al., 2020). En particular, los niveles plasmáticos en sangre de citocinas proinflamatorias (p. Ej., Interleucina (IL) -6, factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa, IL-8, IL-10, IL-2R) fueron significativamente mayores entre los casos fatales de COVID-19 , indicativo de hipercitoquinemia o "síndrome de tormenta de citoquinas", que también se informó en el SARS-CoV-1 (Huang et al., 2005), y puede ser la base de la encefalopatía. Más allá de los efectos agudos de la tormenta de citoquinas, un metaanálisis reciente del delirio entre pacientes de cuidados intensivos con afecciones mixtas informó evidencia de déficits neurocognitivos persistentes hasta 18 meses después del alta (Salluh et al., 2015), incluido un deterioro cognitivo leve (Chung et al., 2020). Dada otra evidencia emergente de hipercitokinemia en pacientes hospitalizados con COVID-19 (Yang et al., 2020), la carga del delirio a largo plazo posterior al SARS-CoV-2 puede ser significativa, particularmente para los pacientes de edad avanzada que son más susceptibles a este trastorno. complicaciones neurocognitivas infecciosas
2.2. Anosmia y ageusia
Los informes recientemente emergentes indican que la infección por SARS-CoV-2 está asociada con la disfunción del olfato y la percepción del gusto, que puede estar entre los primeros síntomas en una proporción desconocida de casos confirmados. Estudios experimentales previos del coronavirus han demostrado que la infección con el alfacoronavirus humano (HCoV-229E) interrumpe el epitelio nasal ciliar (Chilvers et al., 2001), un posible mecanismo de disfunción olfatoria. De hecho, las células epiteliales olfativas expresan el receptor CoV-2, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), aunque el subtipo celular preciso que puede mediar la anosmia en COVID-19 sigue sin estar claro (Brann et al., 2020). Tanto para la percepción olfativa como la gustativa, la infiltración de CoV-2 de estructuras de orden superior dentro del SNC, o los nervios craneales como el nervio vago, involucrados en la transducción de señales y el procesamiento quimiosensorial, pueden ser la base de su disfunción (Bromley, 2019). Aunque existen estudios sobre trastornos olfatorios posvirales (PVOD) para influenza y otros virus, solo un informe de caso describe la anosmia persistente asociada a coronavirus (SARS-CoV-1) (Hwang, 2006). Los estudios formales aún no se han publicado para la anosmia relacionada con CoV-2 a pesar del creciente número de casos clínicos (Vaira et al., 2020); Sin embargo, se ha convertido en un criterio de detección para COVID-19 en un número creciente de clínicas. Actualmente se desconoce si la anosmia aguda durante la fase inicial de la infección, como se informó en COVID-19, también se asociará con PVOD.
3. Secuelas neuropsiquiátricas subaguda a crónica de la infección por SARS-CoV-2
Las complicaciones neuropsiquiátricas a largo plazo después de la infección por SARS-CoV-2 son actualmente desconocidas y aún están por verse en los próximos meses o años. Después de pandemias de influenza anteriores y brotes de CoV, tales complicaciones se han descrito durante períodos de tiempo muy variables, desde semanas después de síntomas respiratorios agudos en el caso de procesos neuromusculares y desmielinizantes, hasta décadas después de la exposición intrauterina a infección viral en el caso de esquizofrenia. inicio (Kępińska et al., 2020, Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Dada la carga global de la infección por COVID-19, incluso si las secuelas neuropsiquiátricas retrasadas se asocian con una fracción de los casos, las implicaciones para la salud pública de tales complicaciones serán significativas. Por lo tanto, comprender la trayectoria y las características de los resultados neuropsiquiátricos derivados de la infección por CoV-2 y descubrir mecanismos patogénicos que pueden informar las intervenciones dirigidas será fundamental.
3.1. Depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el trauma.
La depresión, la ansiedad y los síntomas relacionados con el trauma se han asociado con brotes de CoV, pero no está claro si los riesgos son atribuibles a infecciones virales per se o a la respuesta inmune del huésped. Los estudios de trabajadores de la salud durante la epidemia de SARS-CoV-1, el brote de MERS-CoV y la pandemia actual de SARS-CoV-2 sugieren que la frecuencia y la gravedad de los síntomas psiquiátricos están asociadas con la proximidad a pacientes infectados con CoV (Kang et al. , 2020b, Lai et al., 2020, Lee et al., 2018, Lin et al., 2007). Sin embargo, estos estudios no probaron la serología o los marcadores inmunes en los trabajadores de la salud, y no se han realizado estudios que comparen los resultados psiquiátricos en los trabajadores de la salud que contrajeron CoV durante las pandemias versus aquellos que no lo hicieron. Por separado, la seropositividad para una cepa de CoV humana (HCoV-NL63) se ha asociado con antecedentes de trastorno del estado de ánimo, aunque no con su polaridad (es decir, depresión unipolar versus depresión bipolar) o con antecedentes de intentos de suicidio (Okusaga et al., 2011). Aunque actualmente hay datos muy limitados para los síntomas psiquiátricos relacionados con COVID-19, los sobrevivientes de SARS-CoV-1 fueron diagnosticados clínicamente con TEPT (54.5%), depresión (39%), trastorno de dolor (36.4%), trastorno de pánico ( 32.5%), y trastorno obsesivo compulsivo (15.6%) a los 31 a 50 meses después de la infección, un aumento dramático de su prevalencia previa a la infección de cualquier diagnóstico psiquiátrico del 3% (Lam, 2009). La necesidad de un seguimiento sostenido de tales síntomas relacionados con la infección por SARS-CoV-2, más allá de documentar los niveles de estrés agudo, es por lo tanto primordial y urgente.
3.2. Desórdenes psicóticos
La exposición a infecciones virales en el útero, durante el desarrollo infantil y en la edad adulta se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia (Brown y Derkits, 2010, Khandaker et al., 2012, Menninger, 1926). Si bien la mayoría de los estudios se han centrado en los antecedentes de infección por influenza y riesgo de psicosis, dos estudios han evaluado la presencia de anticuerpos contra varias cepas de coronavirus en individuos con psicosis. No se informó asociación entre la seropositividad para HCoV-NL63 y el historial de síntomas psicóticos en pacientes con trastornos del estado de ánimo en un estudio (Okusaga et al., 2011). Sin embargo, Severance y colegas (2011) encontraron una mayor prevalencia de anticuerpos contra cuatro cepas de HCoV en pacientes con un episodio psicótico reciente en comparación con los controles no psiquiátricos (Severance et al., 2011), lo que sugiere una posible relación entre las infecciones por CoV y la psicosis, que También puede ocurrir en SARS-CoV-2.
3.3. Complicaciones desmielinizantes y neuromusculares.
Se han descrito secuelas neurológicas tardías después de la infección por SARS-CoV-1 y MERS-CoV, como neuropatía periférica, miopatía, encefalitis del tronco encefálico Bickerstaff (BBE) y síndrome de Guillain-Barré (GBS), y se informó que estos síntomas ocurrieron dos a tres semanas después de los síntomas respiratorios (Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Estas complicaciones post-CoV se describieron en series de casos pequeñas y, por lo tanto, la causalidad no se puede establecer definitivamente. Por separado, los CoV murinos son neuroinvasivos y precipitan la desmielinización (Lane y Hosking, 2010). En humanos, el análisis postmortem del tejido cerebral de pacientes con esclerosis múltiple (EM) y controles indicó que el ARN de HCoV estaba presente en el 48% de todos los donantes, con una mayor incidencia de cepa OC43, pero no 229E, en pacientes con EM (Arbor et al. , 2000). Estos hallazgos sugieren que aunque la infiltración de HCoV en el SNC es frecuente, su asociación con trastornos desmielinizantes como la EM puede ser específica de la cepa. Si los pacientes recuperados de SARS-CoV-2 exhibirán una mayor incidencia de sintomatología de EM u otras secuelas neurológicas retardadas, es una pregunta importante, pero sin respuesta, que requiere vigilancia.
3.4. Trastornos neurodegenerativos.
El parkinsonismo es una característica tardía de la encefalitis letárgica, que se describió por primera vez después de la pandemia de gripe de 1918 (Cheyette y Cummings, 1995). Si bien las características del parkinsonismo y la enfermedad de Parkinson (EP) no se han descrito en asociación con brotes o pandemias de CoV, se han identificado anticuerpos anti-CoV en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de individuos con la enfermedad de Parkinson (Fazzini et al., 1992). Dado que las células neuronales e inmunes pueden servir como reservorios de CoV latente, es posible que esto pueda contribuir a procesos neurodegenerativos retrasados (Desforges et al., 2019), pero esto también está por verse en COVID-19.
4. Posibles mecanismos de manifestaciones neuropsiquiátricas en COVID-19
4.1. Infiltración viral en el sistema nervioso central.
El potencial neuroinvasivo de CoV se ha informado en pacientes con SARS-CoV-1 y animales experimentales, y la propagación del tracto respiratorio al SNC podría ocurrir a través del transporte axonal retrógrado desde nervios periféricos como el nervio olfatorio, o por diseminación hematógena (Desforges et al. al., 2019). Después de ingresar al SNC, se ha demostrado que CoV induce la muerte celular neuronal en ratones (Netland et al., 2008). Además, los ratones infectados con HCoV-OC43 desarrollan encefalitis crónica, marcada por la persistencia viral en las neuronas y las anomalías de comportamiento (Jacomy et al., 2006). Se ha especulado que el potencial neuroinvasivo del SARS-CoV-2, particularmente de las estructuras medulares involucradas en la respiración (por ejemplo, núcleo del tracto solitario, núcleo ambiguo), puede mediar parcialmente la alta incidencia de insuficiencia respiratoria que se observa actualmente en COVID-19 (Li et al., 2020a), que requiere más investigación. Los artículos recientes también discuten las rutas y los mecanismos del neurotropismo de CoV (Vavougios, 2020, Wu et al., 2020b).
4.2. Desregulación de la red de citoquinas
Un desafío para dilucidar los mecanismos de las complicaciones neuropsiquiátricas asociadas a COVID-19 es la encefalitis por SARS-CoV-2 o la inflamación del SNC como se evidencia por fiebre, signos neurológicos focales, pleocitosis del líquido cefalorraquídeo (LCR), neuroimagen y electroencefalograma (EEG) , puede ser difícil de distinguir de la encefalopatía que surge de una infección sistémica (pero no del SNC). En la actualidad, solo un estudio que sepamos ha identificado el ARN del SARS-CoV-2 en el LCR de un paciente con COVID-19 con síntomas neurológicos agudos, incluidas convulsiones (Moriguchi et al., 2020), aunque los informes de casos de detección de CoV en LCR entre existen pacientes durante la epidemia previa de SARS-CoV-1 (Lau et al., 2004). Dos informes de casos recientes de COVID-19 grave indican una patología meningítica y / o encefalítica en ausencia de detección de ARN viral en LCR, lo que los autores sugieren podría estar asociado con una carga viral transitoria o baja en el SNC, o debido a la falta de disponibilidad de pruebas (Duong et al., 2020, Ye et al., 2020). En particular, el receptor clave que el SARS-CoV secuestra para la invasión intracelular del huésped (ACE2) se expresa tanto en neuronas como en glía, y los estudios experimentales de infección por SARS-CoV-1 inoculada por vía intranasal en ratones transgénicos ACE2 demostraron la muerte neuronal y la regulación positiva de la citocina proinflamatoria. secreción (p. ej., TNF-alfa, IL-1-beta, IL-6) por neuronas y astrocitos (Netland et al., 2008). Incluso en ausencia de infiltración de CoV-2 en el SNC, las citocinas periféricas involucradas en la respuesta antiviral del huésped (ver Sección 2.1) pueden provocar síntomas neuropsiquiátricos al precipitar respuestas neuroinflamatorias y / o comprometer la integridad de la interfaz sangre-cerebro (BBI), que conduce a la transmigración periférica de las células inmunes al SNC y a la interrupción de la neurotransmisión (Dantzer, 2018).
4.3. Transmigración periférica de células inmunes
Las células mieloides periféricas están infectadas por CoV (Desforges et al., 2019), y posteriormente pueden ser reclutadas o transmigradas al SNC en condiciones que aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB), como inflamación o estrés psicológico. En el SNC, los monocitos infectados con virus pueden propagar la neuroinflamación y, por lo tanto, los síntomas neuropsiquiátricos, al liberar citocinas inflamatorias y al promover la activación microglial (Hong y Banks, 2015, Wohleb et al., 2015). También hay evidencia que sugiere que los leucocitos pueden permanecer persistentemente infectados por CoV (Arbor et al., 2000, Desforges et al., 2007). Por lo tanto, se puede especular que el transcurso del tiempo durante el cual las células inmunes infectadas con CoV podrían servir como fuente potencial de neuroinflamación podría ser significativamente más largo que la infección inicial y la presentación de síntomas agudos.
4.4. Autoinmunidad posinfecciosa
Los trastornos autoinmunes del sistema nervioso, como BBE y GBS, se han descrito después de SARS-CoV-1 y MERS-CoV (Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Las infecciones virales pueden preceder al desarrollo de autoinmunidad en individuos vulnerables. Los mecanismos subyacentes pueden incluir infección viral que crea un entorno inflamatorio que favorece respuestas inmunes aberrantes y promueve la expansión de anticuerpos o linfocitos del huésped, que son reactivos cruzados tanto con el antígeno viral como con el antígeno propio (es decir, "mimetismo molecular") (Fairweather et al. , 2005, Rose, 2017). En modelos animales de EM, se han identificado linfocitos autorreactivos que reaccionan de forma cruzada tanto con epítopos de CoV como con mielina humana (Desforges et al., 2019), lo que sugiere que la mímica molecular podría ser un mecanismo potencial por el cual la infección por CoV podría potenciar el desarrollo de secuelas neuropsiquiátricas autoinmunes.
4.5. Tratamientos inmunomoduladores
Un subconjunto de casos de COVID-19 está asociado con una respuesta hiperinflamatoria, por lo que se han propuesto terapias inmunomoduladoras en el tratamiento de casos graves (Mehta et al., 2020). La eficacia clínica de los corticosteroides en el tratamiento de COVID-19 actualmente no está clara, y algunos grupos desaconsejan su uso (Russell et al., 2020). Sin embargo, estudios retrospectivos sugieren que los corticosteroides no se usan con poca frecuencia para tratar pacientes hospitalizados con COVID-19 (Liu et al., 2020, Mo et al., 2020, Wan et al., 2020). De manera similar, se administraron altas dosis de corticosteroides para tratar los síntomas de infección por el SARS CoV-1 durante la fase aguda (Lee et al., 2003), pero se asociaron con alucinaciones orgánicas y síntomas maníacos, que se trataron con haloperidol (Cheng et al., 2004). Existe amplia evidencia de efectos neuropsiquiátricos adversos después de la terapia con corticosteroides, que afecta a aproximadamente el 35% de los pacientes tratados, incluidos trastornos cognitivos y del sueño, delirio, hipomanía, manía, depresión y psicosis (Brown y Chandler, 2001, Warrington y Bostwick, 2006). Los efectos neuropsiquiátricos de los tratamientos con corticosteroides son típicamente agudos y se resuelven al finalizar el tratamiento, lo que sugiere que los síntomas neuropsiquiátricos mediados por esteroides entre los casos de COVID-19 probablemente serán agudos, pero de todos modos es necesario un monitoreo e intervención cercanos, según sea necesario. Además, se han propuesto otros tratamientos inmunomoduladores para tratar el COVID-19 severo, incluida la inmunoglobulina intravenosa (IVIG), los medicamentos bloqueadores de citoquinas y los inhibidores de la Janus quinasa (JAK) (Mehta et al., 2020). Sin embargo, se desconoce el grado en que estos agentes se han utilizado clínicamente y los resultados neuropsiquiátricos en personas infectadas que han estado expuestas versus no expuestas a dichos tratamientos, lo que pone de relieve la necesidad de una mayor investigación en el futuro.
4.6. Translocación microbiana intestinal
Se sabe que el desprendimiento viral en las heces de pacientes con COVID-19 ocurre durante al menos cinco semanas después de la infección (Wu et al., 2020a). Aunque actualmente se desconoce el alcance y los mecanismos de infiltración viral del epitelio intestinal por SARS-CoV-2, las células epiteliales intestinales expresan ACE2 y casi el 40% de los pacientes con COVID-19 presentan síntomas gastrointestinales (GI) (Zhang et al. 2020). Como tal, los gastroenterólogos que realizan un trasplante de microbiota fecal (FMT) para tratar C. difficile han identificado la necesidad de examinar a los donantes para detectar posibles infiltraciones gastrointestinales por SARS-CoV-2 (Ianiro et al., 2020). Puede darse el caso de que la infección por SARS-CoV-2 precipite cambios en la composición microbiana intestinal, lo que podría estar involucrado en la patogénesis de los síntomas neuropsiquiátricos a través del eje intestino-cerebro; Esto sigue siendo en gran medida especulativo, pero es mecanísticamente factible (Li et al., 2019).
5. Conclusiones
Se prevé que COVID-19 afecte a una proporción notablemente alta de la población mundial, lo que no tiene precedentes para un virus con tales tasas de letalidad e infección en la medicina moderna. Sin embargo, la carga neuropsiquiátrica de esta pandemia se desconoce actualmente, pero es probable que sea significativa. Pandemias pasadas de esta magnitud ocurrieron decenas a cientos de años atrás; por lo tanto, se observaron asociaciones epidemiológicas entre infección viral y síntomas neuropsiquiátricos, pero la causalidad y los mecanismos etiopatogénicos no se aclararon bien. En brotes de CoV más recientes, los síntomas neuropsiquiátricos generalmente se han subexplorado en relación con los síntomas respiratorios y de otro tipo. La amplitud de la pandemia actual de SARS-CoV-2 probablemente requerirá un examen más detallado de los mecanismos subyacentes y las intervenciones para las secuelas neuropsiquiátricas post-virales, que probablemente serán heterogéneas y extensas.
Instamos a la atención de la comunidad biomédica a las necesidades de monitoreo longitudinal de los síntomas neuropsiquiátricos y el estado neuroinmune en personas expuestas al SARS-CoV-2 en diferentes momentos a lo largo del curso de la vida, incluso en el útero, durante el desarrollo infantil, en la edad adulta y en la edad avanzada. edad, para apreciar y mitigar completamente los impactos perjudiciales a largo plazo de COVID-19 en el cerebro y el comportamiento. Por lo tanto, una perspectiva de psiconeuroinmunología será invaluable para abordar esta crisis de salud pública en rápido desarrollo.
Descargar
Compartir
Exportar
Cerebro, comportamiento e inmunidad
Disponible en línea el 13 de abril de 2020
En prensa, prueba corregida ¿Qué son los artículos de prueba corregida?
¿Nos enfrentamos a una ola de secuelas neuropsiquiátricas de COVID-19? Síntomas neuropsiquiátricos y posibles mecanismos inmunológicos.
Los enlaces de autor abren el panel de superposiciónEmily A.TroyeraSuziHongab
Mostrar más
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.04.027Obtener derechos y contenido
Destacar
•
La pandemia de COVID-19 es una fuente importante de angustia psicológica a nivel mundial.
•
El nuevo coronavirus y la respuesta inmunológica del huésped también pueden afectar directamente el cerebro y el comportamiento.
•
Las secuelas neuropsiquiátricas agudas y tardías se han asociado con pandemias virales pasadas.
•
Se necesita un monitoreo prospectivo de los pacientes con COVID-19 para determinar los resultados neuropsiquiátricos.
•
Una perspectiva de psiconeuroinmunología ayudará a promover la salud mental pública pospandémica.
Resumen
La pandemia de la enfermedad de coronavirus 19 (COVID-19) es un estresante psicológico significativo además de su tremendo impacto en todas las facetas de las vidas y organizaciones de las personas en prácticamente todos los sectores sociales y económicos del mundo. El miedo a la enfermedad y la incertidumbre sobre el futuro precipitan los trastornos relacionados con la ansiedad y el estrés, y varios grupos han pedido legítimamente la creación y difusión de programas sólidos de detección y tratamiento de salud mental para el público en general y los trabajadores de atención médica de primera línea. Sin embargo, además de la angustia psicológica asociada a la pandemia, los efectos directos del virus en sí (varios coronavirus del síndrome respiratorio agudo; SARS-CoV-2) y la posterior respuesta inmunológica del huésped, en el sistema nervioso central humano (SNC) y otros relacionados. Los resultados son desconocidos. Discutimos la evidencia actualmente disponible de secuelas neuropsiquiátricas relacionadas con COVID-19 mientras hacemos paralelos con los resultados pasados relacionados con la pandemia viral. Las pandemias anteriores han demostrado que diversos tipos de síntomas neuropsiquiátricos, como encefalopatía, cambios de humor, psicosis, disfunción neuromuscular o procesos desmielinizantes, pueden acompañar a la infección viral aguda o pueden seguir a la infección por semanas, meses o más en pacientes recuperados. También se discuten los posibles mecanismos, incluidas las bases virales e inmunológicas. Por lo tanto, se necesita un monitoreo neuropsiquiátrico prospectivo de individuos expuestos al SARS-CoV-2 en varios puntos del ciclo vital, así como su estado neuroinmune, para comprender completamente el impacto a largo plazo de COVID-19 y establecer un marco para integrando la psiconeuroinmunología en estudios epidemiológicos de pandemias.
Palabras clave
Pandemia de coronavirus
COVID-19
Secuelas neuropsiquiátricas posvirales
Salud mental pública
1. Introducción
La pandemia de la enfermedad de coronavirus 19 (COVID-19) continúa creciendo y, a partir del 9 de abril de 2020, han surgido más de 1,5 millones de casos en todo el mundo. Estados Unidos es ahora el país más afectado, superando los 450,000 casos según el Centro de Recursos de Coronavirus de la Universidad y Medicina de Johns Hopkins (https://coronavirus.jhu.edu/map.html). El miedo a la enfermedad, la muerte y la incertidumbre del futuro son estresantes psicológicos importantes para la población, y el aislamiento social resultante de la pérdida de actividades educativas y laborales estructuradas también amenaza con empeorar la salud mental pública (de Carvalho et al., 2020). Para los trabajadores de atención médica de primera línea, la exposición regular a la enfermedad, la escasez de equipos de protección y la adaptación a entornos de trabajo que evolucionan rápidamente y de alto estrés son otras fuentes de angustia (Joob y Wiwanitkit, 2020, Kang et al., 2020a). Esta pandemia es una fuente potencial de traumatización directa y indirecta para todos (Li et al., 2020b), que solo se enfatiza aún más por los inquietantes informes de casos de muertes suicidas relacionadas con el temor de contraer o propagar COVID-19 (Goyal et al., 2020, Montemurro, 2020). Por lo tanto, varios grupos han pedido legítimamente el desarrollo e implementación de programas de detección e intervención de salud mental tanto para el público como para los trabajadores de la salud (Bao et al., 2020, Xiang et al., 2020).
Sin embargo, se ha prestado menos atención al papel del virus en sí (varios coronavirus del síndrome respiratorio agudo; SARS-CoV-2), y la respuesta inmunológica del huésped a la infección, en el sistema nervioso central humano (SNC) y los resultados neuropsiquiátricos relacionados. Los estudios de pandemias virales respiratorias pasadas sugieren que pueden surgir diversos tipos de síntomas neuropsiquiátricos en el contexto de una infección viral aguda, o después de períodos variables de tiempo después de la infección. Los informes de los siglos XVIII y XIX sugieren que las pandemias de influenza en particular se han caracterizado por una mayor incidencia de diversos síntomas neuropsiquiátricos, como insomnio, ansiedad, depresión, manía, psicosis, tendencias suicidas y delirio (Honigsbaum, 2013, Menninger, 1926). Por ejemplo, la encefalitis letárgica (EL) es un trastorno inflamatorio del SNC marcado por hipersomnolencia, psicosis, catatonia y parkinsonismo, cuya incidencia aumentó en la época de la pandemia de gripe "española" de principios del siglo XX (Von Economo, 1932). Durante la pandemia de influenza (H1N1) más reciente de 2009 y otras infecciones por coronavirus (epidemia de SARS-CoV-1 en 2003, y el brote de coronavirus del síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS-CoV) en 2012), se informaron varias secuelas neuropsiquiátricas, incluida la narcolepsia, convulsiones, encefalitis, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barré (GBS) y otros procesos neuromusculares y desmielinizantes (Kim et al., 2017, Manjunatha et al., 2011, Tsai et al., 2004, Wu et al., 2014).
Ya están surgiendo informes de síntomas agudos asociados al SNC en individuos afectados por COVID-19 (Mao et al., 2020), cuyas manifestaciones neurológicas y mecanismos de los cuales se discutieron recientemente en Brain, Behavior, Immunity (Wu et al., 2020b) . Sin embargo, más allá de la infección aguda, los efectos retardados o crónicos de esta pandemia, particularmente en la salud mental pública, no serán plenamente apreciados durante varios años. Por lo tanto, las investigaciones oportunas y longitudinales de los posibles resultados neuropsiquiátricos asociados con COVID-19 son fundamentales en la vigilancia de la enfermedad y las estrategias terapéuticas basadas en la evidencia. Aquí revisamos los estudios disponibles de síntomas neuropsiquiátricos agudos en el contexto de COVID-19 para la evaluación oportuna de la evidencia. Además, postulamos posibles secuelas posvirales tardías de COVID-19 en base a los hallazgos de otros coronavirus o pandemias virales pasadas. Por último, se discuten los posibles mecanismos por los cuales podrían desarrollarse los síntomas neuropsiquiátricos, especialmente en el contexto de las reacciones inmunes a la enfermedad viral, así como las direcciones futuras.
2. Síntomas neuropsiquiátricos agudos asociados con la infección por SARS-CoV-2
La evidencia de síntomas neuropsiquiátricos agudos en los casos de COVID-19 está emergiendo. Un informe inicial de 217 pacientes hospitalizados en Wuhan, China, describió manifestaciones neurológicas en casi la mitad de las personas con infección grave (40 de 88), incluidas complicaciones cerebrovasculares (p. Ej., Accidente cerebrovascular), encefalopatías y lesiones musculares (Mao et al., 2020 ) Curiosamente, el recuento total de linfocitos en sangre fue significativamente menor en pacientes con síntomas asociados al SNC (p. Ej., Dolor de cabeza, mareos, ataxia) o musculares (p. Ej., Mialgia), y el último grupo también exhibió una elevada concentración de proteína C reactiva en plasma (PCR) en relación con los pacientes. sin afectación muscular Los hallazgos inmunológicos en pacientes con COVID-19 con síntomas neurológicos están en línea con los hallazgos previos relacionados con CoV, que describen recuentos de linfocitos sanguíneos significativamente reducidos en niños con encefalitis CoV-positivos (CoV-CNS) en comparación con aquellos con infección respiratoria aguda asociada con CoV (Li et al., 2017), y cuando se consideran junto con los niveles circulantes de PCR o los recuentos de neutrófilos pueden ser pronósticos de resultados más pobres de COVID-19 (Lagunas-Rangel, 2020). Se desconoce si los linfocitos reducidos en circulación reflejan la marginación o la migración de tejido diana, aunque es probable. Los niveles de factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos en plasma (GM-CSF) fueron significativamente más altos en pacientes con CoV-CNS (Li et al., 2017), lo que puede impulsar la expansión de los fagocitos invasores del SNC (p. Ej., Células inflamatorias derivadas de monocitos; MdC como las células dendríticas) (Zhao et al., 2017). De hecho, GM-CSF se ha convertido en un objetivo biológico potencial en el tratamiento de COVID-19 grave (Zhou et al., 2020); Esto puede mitigar las secuelas neuropsiquiátricas al limitar la neuroinvasión de MdC.
2.1. Encefalopatías
Un informe retrospectivo de pacientes con COVID-19 de Wuhan describió encefalopatía o alteraciones persistentes (> 24 h) en la conciencia, en aproximadamente una quinta parte de las personas que sucumbieron a la enfermedad (Chen et al., 2020). En particular, los niveles plasmáticos en sangre de citocinas proinflamatorias (p. Ej., Interleucina (IL) -6, factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa, IL-8, IL-10, IL-2R) fueron significativamente mayores entre los casos fatales de COVID-19 , indicativo de hipercitoquinemia o "síndrome de tormenta de citoquinas", que también se informó en el SARS-CoV-1 (Huang et al., 2005), y puede ser la base de la encefalopatía. Más allá de los efectos agudos de la tormenta de citoquinas, un metaanálisis reciente del delirio entre pacientes de cuidados intensivos con afecciones mixtas informó evidencia de déficits neurocognitivos persistentes hasta 18 meses después del alta (Salluh et al., 2015), incluido un deterioro cognitivo leve (Chung et al., 2020). Dada otra evidencia emergente de hipercitokinemia en pacientes hospitalizados con COVID-19 (Yang et al., 2020), la carga del delirio a largo plazo posterior al SARS-CoV-2 puede ser significativa, particularmente para los pacientes de edad avanzada que son más susceptibles a este trastorno. complicaciones neurocognitivas infecciosas
2.2. Anosmia y ageusia
Los informes recientemente emergentes indican que la infección por SARS-CoV-2 está asociada con la disfunción del olfato y la percepción del gusto, que puede estar entre los primeros síntomas en una proporción desconocida de casos confirmados. Estudios experimentales previos del coronavirus han demostrado que la infección con el alfacoronavirus humano (HCoV-229E) interrumpe el epitelio nasal ciliar (Chilvers et al., 2001), un posible mecanismo de disfunción olfatoria. De hecho, las células epiteliales olfativas expresan el receptor CoV-2, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), aunque el subtipo celular preciso que puede mediar la anosmia en COVID-19 sigue sin estar claro (Brann et al., 2020). Tanto para la percepción olfativa como la gustativa, la infiltración de CoV-2 de estructuras de orden superior dentro del SNC, o los nervios craneales como el nervio vago, involucrados en la transducción de señales y el procesamiento quimiosensorial, pueden ser la base de su disfunción (Bromley, 2019). Aunque existen estudios sobre trastornos olfatorios posvirales (PVOD) para influenza y otros virus, solo un informe de caso describe la anosmia persistente asociada a coronavirus (SARS-CoV-1) (Hwang, 2006). Los estudios formales aún no se han publicado para la anosmia relacionada con CoV-2 a pesar del creciente número de casos clínicos (Vaira et al., 2020); Sin embargo, se ha convertido en un criterio de detección para COVID-19 en un número creciente de clínicas. Actualmente se desconoce si la anosmia aguda durante la fase inicial de la infección, como se informó en COVID-19, también se asociará con PVOD.
3. Secuelas neuropsiquiátricas subaguda a crónica de la infección por SARS-CoV-2
Las complicaciones neuropsiquiátricas a largo plazo después de la infección por SARS-CoV-2 son actualmente desconocidas y aún están por verse en los próximos meses o años. Después de pandemias de influenza anteriores y brotes de CoV, tales complicaciones se han descrito durante períodos de tiempo muy variables, desde semanas después de síntomas respiratorios agudos en el caso de procesos neuromusculares y desmielinizantes, hasta décadas después de la exposición intrauterina a infección viral en el caso de esquizofrenia. inicio (Kępińska et al., 2020, Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Dada la carga global de la infección por COVID-19, incluso si las secuelas neuropsiquiátricas retrasadas se asocian con una fracción de los casos, las implicaciones para la salud pública de tales complicaciones serán significativas. Por lo tanto, comprender la trayectoria y las características de los resultados neuropsiquiátricos derivados de la infección por CoV-2 y descubrir mecanismos patogénicos que pueden informar las intervenciones dirigidas será fundamental.
3.1. Depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el trauma.
La depresión, la ansiedad y los síntomas relacionados con el trauma se han asociado con brotes de CoV, pero no está claro si los riesgos son atribuibles a infecciones virales per se o a la respuesta inmune del huésped. Los estudios de trabajadores de la salud durante la epidemia de SARS-CoV-1, el brote de MERS-CoV y la pandemia actual de SARS-CoV-2 sugieren que la frecuencia y la gravedad de los síntomas psiquiátricos están asociadas con la proximidad a pacientes infectados con CoV (Kang et al. , 2020b, Lai et al., 2020, Lee et al., 2018, Lin et al., 2007). Sin embargo, estos estudios no probaron la serología o los marcadores inmunes en los trabajadores de la salud, y no se han realizado estudios que comparen los resultados psiquiátricos en los trabajadores de la salud que contrajeron CoV durante las pandemias versus aquellos que no lo hicieron. Por separado, la seropositividad para una cepa de CoV humana (HCoV-NL63) se ha asociado con antecedentes de trastorno del estado de ánimo, aunque no con su polaridad (es decir, depresión unipolar versus depresión bipolar) o con antecedentes de intentos de suicidio (Okusaga et al., 2011). Aunque actualmente hay datos muy limitados para los síntomas psiquiátricos relacionados con COVID-19, los sobrevivientes de SARS-CoV-1 fueron diagnosticados clínicamente con TEPT (54.5%), depresión (39%), trastorno de dolor (36.4%), trastorno de pánico ( 32.5%), y trastorno obsesivo compulsivo (15.6%) a los 31 a 50 meses después de la infección, un aumento dramático de su prevalencia previa a la infección de cualquier diagnóstico psiquiátrico del 3% (Lam, 2009). La necesidad de un seguimiento sostenido de tales síntomas relacionados con la infección por SARS-CoV-2, más allá de documentar los niveles de estrés agudo, es por lo tanto primordial y urgente.
3.2. Desórdenes psicóticos
La exposición a infecciones virales en el útero, durante el desarrollo infantil y en la edad adulta se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia (Brown y Derkits, 2010, Khandaker et al., 2012, Menninger, 1926). Si bien la mayoría de los estudios se han centrado en los antecedentes de infección por influenza y riesgo de psicosis, dos estudios han evaluado la presencia de anticuerpos contra varias cepas de coronavirus en individuos con psicosis. No se informó asociación entre la seropositividad para HCoV-NL63 y el historial de síntomas psicóticos en pacientes con trastornos del estado de ánimo en un estudio (Okusaga et al., 2011). Sin embargo, Severance y colegas (2011) encontraron una mayor prevalencia de anticuerpos contra cuatro cepas de HCoV en pacientes con un episodio psicótico reciente en comparación con los controles no psiquiátricos (Severance et al., 2011), lo que sugiere una posible relación entre las infecciones por CoV y la psicosis, que También puede ocurrir en SARS-CoV-2.
3.3. Complicaciones desmielinizantes y neuromusculares.
Se han descrito secuelas neurológicas tardías después de la infección por SARS-CoV-1 y MERS-CoV, como neuropatía periférica, miopatía, encefalitis del tronco encefálico Bickerstaff (BBE) y síndrome de Guillain-Barré (GBS), y se informó que estos síntomas ocurrieron dos a tres semanas después de los síntomas respiratorios (Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Estas complicaciones post-CoV se describieron en series de casos pequeñas y, por lo tanto, la causalidad no se puede establecer definitivamente. Por separado, los CoV murinos son neuroinvasivos y precipitan la desmielinización (Lane y Hosking, 2010). En humanos, el análisis postmortem del tejido cerebral de pacientes con esclerosis múltiple (EM) y controles indicó que el ARN de HCoV estaba presente en el 48% de todos los donantes, con una mayor incidencia de cepa OC43, pero no 229E, en pacientes con EM (Arbor et al. , 2000). Estos hallazgos sugieren que aunque la infiltración de HCoV en el SNC es frecuente, su asociación con trastornos desmielinizantes como la EM puede ser específica de la cepa. Si los pacientes recuperados de SARS-CoV-2 exhibirán una mayor incidencia de sintomatología de EM u otras secuelas neurológicas retardadas, es una pregunta importante, pero sin respuesta, que requiere vigilancia.
3.4. Trastornos neurodegenerativos.
El parkinsonismo es una característica tardía de la encefalitis letárgica, que se describió por primera vez después de la pandemia de gripe de 1918 (Cheyette y Cummings, 1995). Si bien las características del parkinsonismo y la enfermedad de Parkinson (EP) no se han descrito en asociación con brotes o pandemias de CoV, se han identificado anticuerpos anti-CoV en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de individuos con la enfermedad de Parkinson (Fazzini et al., 1992). Dado que las células neuronales e inmunes pueden servir como reservorios de CoV latente, es posible que esto pueda contribuir a procesos neurodegenerativos retrasados (Desforges et al., 2019), pero esto también está por verse en COVID-19.
4. Posibles mecanismos de manifestaciones neuropsiquiátricas en COVID-19
4.1. Infiltración viral en el sistema nervioso central.
El potencial neuroinvasivo de CoV se ha informado en pacientes con SARS-CoV-1 y animales experimentales, y la propagación del tracto respiratorio al SNC podría ocurrir a través del transporte axonal retrógrado desde nervios periféricos como el nervio olfatorio, o por diseminación hematógena (Desforges et al. al., 2019). Después de ingresar al SNC, se ha demostrado que CoV induce la muerte celular neuronal en ratones (Netland et al., 2008). Además, los ratones infectados con HCoV-OC43 desarrollan encefalitis crónica, marcada por la persistencia viral en las neuronas y las anomalías de comportamiento (Jacomy et al., 2006). Se ha especulado que el potencial neuroinvasivo del SARS-CoV-2, particularmente de las estructuras medulares involucradas en la respiración (por ejemplo, núcleo del tracto solitario, núcleo ambiguo), puede mediar parcialmente la alta incidencia de insuficiencia respiratoria que se observa actualmente en COVID-19 (Li et al., 2020a), que requiere más investigación. Los artículos recientes también discuten las rutas y los mecanismos del neurotropismo de CoV (Vavougios, 2020, Wu et al., 2020b).
4.2. Desregulación de la red de citoquinas
Un desafío para dilucidar los mecanismos de las complicaciones neuropsiquiátricas asociadas a COVID-19 es la encefalitis por SARS-CoV-2 o la inflamación del SNC como se evidencia por fiebre, signos neurológicos focales, pleocitosis del líquido cefalorraquídeo (LCR), neuroimagen y electroencefalograma (EEG) , puede ser difícil de distinguir de la encefalopatía que surge de una infección sistémica (pero no del SNC). En la actualidad, solo un estudio que sepamos ha identificado el ARN del SARS-CoV-2 en el LCR de un paciente con COVID-19 con síntomas neurológicos agudos, incluidas convulsiones (Moriguchi et al., 2020), aunque los informes de casos de detección de CoV en LCR entre existen pacientes durante la epidemia previa de SARS-CoV-1 (Lau et al., 2004). Dos informes de casos recientes de COVID-19 grave indican una patología meningítica y / o encefalítica en ausencia de detección de ARN viral en LCR, lo que los autores sugieren podría estar asociado con una carga viral transitoria o baja en el SNC, o debido a la falta de disponibilidad de pruebas (Duong et al., 2020, Ye et al., 2020). En particular, el receptor clave que el SARS-CoV secuestra para la invasión intracelular del huésped (ACE2) se expresa tanto en neuronas como en glía, y los estudios experimentales de infección por SARS-CoV-1 inoculada por vía intranasal en ratones transgénicos ACE2 demostraron la muerte neuronal y la regulación positiva de la citocina proinflamatoria. secreción (p. ej., TNF-alfa, IL-1-beta, IL-6) por neuronas y astrocitos (Netland et al., 2008). Incluso en ausencia de infiltración de CoV-2 en el SNC, las citocinas periféricas involucradas en la respuesta antiviral del huésped (ver Sección 2.1) pueden provocar síntomas neuropsiquiátricos al precipitar respuestas neuroinflamatorias y / o comprometer la integridad de la interfaz sangre-cerebro (BBI), que conduce a la transmigración periférica de las células inmunes al SNC y a la interrupción de la neurotransmisión (Dantzer, 2018).
4.3. Transmigración periférica de células inmunes
Las células mieloides periféricas están infectadas por CoV (Desforges et al., 2019), y posteriormente pueden ser reclutadas o transmigradas al SNC en condiciones que aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB), como inflamación o estrés psicológico. En el SNC, los monocitos infectados con virus pueden propagar la neuroinflamación y, por lo tanto, los síntomas neuropsiquiátricos, al liberar citocinas inflamatorias y al promover la activación microglial (Hong y Banks, 2015, Wohleb et al., 2015). También hay evidencia que sugiere que los leucocitos pueden permanecer persistentemente infectados por CoV (Arbor et al., 2000, Desforges et al., 2007). Por lo tanto, se puede especular que el transcurso del tiempo durante el cual las células inmunes infectadas con CoV podrían servir como fuente potencial de neuroinflamación podría ser significativamente más largo que la infección inicial y la presentación de síntomas agudos.
4.4. Autoinmunidad posinfecciosa
Los trastornos autoinmunes del sistema nervioso, como BBE y GBS, se han descrito después de SARS-CoV-1 y MERS-CoV (Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Las infecciones virales pueden preceder al desarrollo de autoinmunidad en individuos vulnerables. Los mecanismos subyacentes pueden incluir infección viral que crea un entorno inflamatorio que favorece respuestas inmunes aberrantes y promueve la expansión de anticuerpos o linfocitos del huésped, que son reactivos cruzados tanto con el antígeno viral como con el antígeno propio (es decir, "mimetismo molecular") (Fairweather et al. , 2005, Rose, 2017). En modelos animales de EM, se han identificado linfocitos autorreactivos que reaccionan de forma cruzada tanto con epítopos de CoV como con mielina humana (Desforges et al., 2019), lo que sugiere que la mímica molecular podría ser un mecanismo potencial por el cual la infección por CoV podría potenciar el desarrollo de secuelas neuropsiquiátricas autoinmunes.
4.5. Tratamientos inmunomoduladores
Un subconjunto de casos de COVID-19 está asociado con una respuesta hiperinflamatoria, por lo que se han propuesto terapias inmunomoduladoras en el tratamiento de casos graves (Mehta et al., 2020). La eficacia clínica de los corticosteroides en el tratamiento de COVID-19 actualmente no está clara, y algunos grupos desaconsejan su uso (Russell et al., 2020). Sin embargo, estudios retrospectivos sugieren que los corticosteroides no se usan con poca frecuencia para tratar pacientes hospitalizados con COVID-19 (Liu et al., 2020, Mo et al., 2020, Wan et al., 2020). De manera similar, se administraron altas dosis de corticosteroides para tratar los síntomas de infección por el SARS CoV-1 durante la fase aguda (Lee et al., 2003), pero se asociaron con alucinaciones orgánicas y síntomas maníacos, que se trataron con haloperidol (Cheng et al., 2004). Existe amplia evidencia de efectos neuropsiquiátricos adversos después de la terapia con corticosteroides, que afecta a aproximadamente el 35% de los pacientes tratados, incluidos trastornos cognitivos y del sueño, delirio, hipomanía, manía, depresión y psicosis (Brown y Chandler, 2001, Warrington y Bostwick, 2006). Los efectos neuropsiquiátricos de los tratamientos con corticosteroides son típicamente agudos y se resuelven al finalizar el tratamiento, lo que sugiere que los síntomas neuropsiquiátricos mediados por esteroides entre los casos de COVID-19 probablemente serán agudos, pero de todos modos es necesario un monitoreo e intervención cercanos, según sea necesario. Además, se han propuesto otros tratamientos inmunomoduladores para tratar el COVID-19 severo, incluida la inmunoglobulina intravenosa (IVIG), los medicamentos bloqueadores de citoquinas y los inhibidores de la Janus quinasa (JAK) (Mehta et al., 2020). Sin embargo, se desconoce el grado en que estos agentes se han utilizado clínicamente y los resultados neuropsiquiátricos en personas infectadas que han estado expuestas versus no expuestas a dichos tratamientos, lo que pone de relieve la necesidad de una mayor investigación en el futuro.
4.6. Translocación microbiana intestinal
Se sabe que el desprendimiento viral en las heces de pacientes con COVID-19 ocurre durante al menos cinco semanas después de la infección (Wu et al., 2020a). Aunque actualmente se desconoce el alcance y los mecanismos de infiltración viral del epitelio intestinal por SARS-CoV-2, las células epiteliales intestinales expresan ACE2 y casi el 40% de los pacientes con COVID-19 presentan síntomas gastrointestinales (GI) (Zhang et al. 2020). Como tal, los gastroenterólogos que realizan un trasplante de microbiota fecal (FMT) para tratar C. difficile han identificado la necesidad de examinar a los donantes para detectar posibles infiltraciones gastrointestinales por SARS-CoV-2 (Ianiro et al., 2020). Puede darse el caso de que la infección por SARS-CoV-2 precipite cambios en la composición microbiana intestinal, lo que podría estar involucrado en la patogénesis de los síntomas neuropsiquiátricos a través del eje intestino-cerebro; Esto sigue siendo en gran medida especulativo, pero es mecanísticamente factible (Li et al., 2019).
5. Conclusiones
Se prevé que COVID-19 afecte a una proporción notablemente alta de la población mundial, lo que no tiene precedentes para un virus con tales tasas de letalidad e infección en la medicina moderna. Sin embargo, la carga neuropsiquiátrica de esta pandemia se desconoce actualmente, pero es probable que sea significativa. Pandemias pasadas de esta magnitud ocurrieron decenas a cientos de años atrás; por lo tanto, se observaron asociaciones epidemiológicas entre infección viral y síntomas neuropsiquiátricos, pero la causalidad y los mecanismos etiopatogénicos no se aclararon bien. En brotes de CoV más recientes, los síntomas neuropsiquiátricos generalmente se han subexplorado en relación con los síntomas respiratorios y de otro tipo. La amplitud de la pandemia actual de SARS-CoV-2 probablemente requerirá un examen más detallado de los mecanismos subyacentes y las intervenciones para las secuelas neuropsiquiátricas post-virales, que probablemente serán heterogéneas y extensas.
Instamos a la atención de la comunidad biomédica a las necesidades de monitoreo longitudinal de los síntomas neuropsiquiátricos y el estado neuroinmune en personas expuestas al SARS-CoV-2 en diferentes momentos a lo largo del curso de la vida, incluso en el útero, durante el desarrollo infantil, en la edad adulta y en la edad avanzada. edad, para apreciar y mitigar completamente los impactos perjudiciales a largo plazo de COVID-19 en el cerebro y el comportamiento. Por lo tanto, una perspectiva de psiconeuroinmunología será invaluable para abordar esta crisis de salud pública en rápido desarrollo.Descargar
Compartir
Exportar
Cerebro, comportamiento e inmunidad
Disponible en línea el 13 de abril de 2020
En prensa, prueba corregida ¿Qué son los artículos de prueba corregida?
¿Nos enfrentamos a una ola de secuelas neuropsiquiátricas de COVID-19? Síntomas neuropsiquiátricos y posibles mecanismos inmunológicos.
Los enlaces de autor abren el panel de superposiciónEmily A.TroyeraSuziHongab
Mostrar más
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.04.027Obtener derechos y contenido
Destacar
•
La pandemia de COVID-19 es una fuente importante de angustia psicológica a nivel mundial.
•
El nuevo coronavirus y la respuesta inmunológica del huésped también pueden afectar directamente el cerebro y el comportamiento.
•
Las secuelas neuropsiquiátricas agudas y tardías se han asociado con pandemias virales pasadas.
•
Se necesita un monitoreo prospectivo de los pacientes con COVID-19 para determinar los resultados neuropsiquiátricos.
•
Una perspectiva de psiconeuroinmunología ayudará a promover la salud mental pública pospandémica.
Resumen
La pandemia de la enfermedad de coronavirus 19 (COVID-19) es un estresante psicológico significativo además de su tremendo impacto en todas las facetas de las vidas y organizaciones de las personas en prácticamente todos los sectores sociales y económicos del mundo. El miedo a la enfermedad y la incertidumbre sobre el futuro precipitan los trastornos relacionados con la ansiedad y el estrés, y varios grupos han pedido legítimamente la creación y difusión de programas sólidos de detección y tratamiento de salud mental para el público en general y los trabajadores de atención médica de primera línea. Sin embargo, además de la angustia psicológica asociada a la pandemia, los efectos directos del virus en sí (varios coronavirus del síndrome respiratorio agudo; SARS-CoV-2) y la posterior respuesta inmunológica del huésped, en el sistema nervioso central humano (SNC) y otros relacionados. Los resultados son desconocidos. Discutimos la evidencia actualmente disponible de secuelas neuropsiquiátricas relacionadas con COVID-19 mientras hacemos paralelos con los resultados pasados relacionados con la pandemia viral. Las pandemias anteriores han demostrado que diversos tipos de síntomas neuropsiquiátricos, como encefalopatía, cambios de humor, psicosis, disfunción neuromuscular o procesos desmielinizantes, pueden acompañar a la infección viral aguda o pueden seguir a la infección por semanas, meses o más en pacientes recuperados. También se discuten los posibles mecanismos, incluidas las bases virales e inmunológicas. Por lo tanto, se necesita un monitoreo neuropsiquiátrico prospectivo de individuos expuestos al SARS-CoV-2 en varios puntos del ciclo vital, así como su estado neuroinmune, para comprender completamente el impacto a largo plazo de COVID-19 y establecer un marco para integrando la psiconeuroinmunología en estudios epidemiológicos de pandemias.
Palabras clave
Pandemia de coronavirus
COVID-19
Secuelas neuropsiquiátricas posvirales
Salud mental pública
1. Introducción
La pandemia de la enfermedad de coronavirus 19 (COVID-19) continúa creciendo y, a partir del 9 de abril de 2020, han surgido más de 1,5 millones de casos en todo el mundo. Estados Unidos es ahora el país más afectado, superando los 450,000 casos según el Centro de Recursos de Coronavirus de la Universidad y Medicina de Johns Hopkins (https://coronavirus.jhu.edu/map.html). El miedo a la enfermedad, la muerte y la incertidumbre del futuro son estresantes psicológicos importantes para la población, y el aislamiento social resultante de la pérdida de actividades educativas y laborales estructuradas también amenaza con empeorar la salud mental pública (de Carvalho et al., 2020). Para los trabajadores de atención médica de primera línea, la exposición regular a la enfermedad, la escasez de equipos de protección y la adaptación a entornos de trabajo que evolucionan rápidamente y de alto estrés son otras fuentes de angustia (Joob y Wiwanitkit, 2020, Kang et al., 2020a). Esta pandemia es una fuente potencial de traumatización directa y indirecta para todos (Li et al., 2020b), que solo se enfatiza aún más por los inquietantes informes de casos de muertes suicidas relacionadas con el temor de contraer o propagar COVID-19 (Goyal et al., 2020, Montemurro, 2020). Por lo tanto, varios grupos han pedido legítimamente el desarrollo e implementación de programas de detección e intervención de salud mental tanto para el público como para los trabajadores de la salud (Bao et al., 2020, Xiang et al., 2020).
Sin embargo, se ha prestado menos atención al papel del virus en sí (varios coronavirus del síndrome respiratorio agudo; SARS-CoV-2), y la respuesta inmunológica del huésped a la infección, en el sistema nervioso central humano (SNC) y los resultados neuropsiquiátricos relacionados. Los estudios de pandemias virales respiratorias pasadas sugieren que pueden surgir diversos tipos de síntomas neuropsiquiátricos en el contexto de una infección viral aguda, o después de períodos variables de tiempo después de la infección. Los informes de los siglos XVIII y XIX sugieren que las pandemias de influenza en particular se han caracterizado por una mayor incidencia de diversos síntomas neuropsiquiátricos, como insomnio, ansiedad, depresión, manía, psicosis, tendencias suicidas y delirio (Honigsbaum, 2013, Menninger, 1926). Por ejemplo, la encefalitis letárgica (EL) es un trastorno inflamatorio del SNC marcado por hipersomnolencia, psicosis, catatonia y parkinsonismo, cuya incidencia aumentó en la época de la pandemia de gripe "española" de principios del siglo XX (Von Economo, 1932). Durante la pandemia de influenza (H1N1) más reciente de 2009 y otras infecciones por coronavirus (epidemia de SARS-CoV-1 en 2003, y el brote de coronavirus del síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS-CoV) en 2012), se informaron varias secuelas neuropsiquiátricas, incluida la narcolepsia, convulsiones, encefalitis, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barré (GBS) y otros procesos neuromusculares y desmielinizantes (Kim et al., 2017, Manjunatha et al., 2011, Tsai et al., 2004, Wu et al., 2014).
Ya están surgiendo informes de síntomas agudos asociados al SNC en individuos afectados por COVID-19 (Mao et al., 2020), cuyas manifestaciones neurológicas y mecanismos de los cuales se discutieron recientemente en Brain, Behavior, Immunity (Wu et al., 2020b) . Sin embargo, más allá de la infección aguda, los efectos retardados o crónicos de esta pandemia, particularmente en la salud mental pública, no serán plenamente apreciados durante varios años. Por lo tanto, las investigaciones oportunas y longitudinales de los posibles resultados neuropsiquiátricos asociados con COVID-19 son fundamentales en la vigilancia de la enfermedad y las estrategias terapéuticas basadas en la evidencia. Aquí revisamos los estudios disponibles de síntomas neuropsiquiátricos agudos en el contexto de COVID-19 para la evaluación oportuna de la evidencia. Además, postulamos posibles secuelas posvirales tardías de COVID-19 en base a los hallazgos de otros coronavirus o pandemias virales pasadas. Por último, se discuten los posibles mecanismos por los cuales podrían desarrollarse los síntomas neuropsiquiátricos, especialmente en el contexto de las reacciones inmunes a la enfermedad viral, así como las direcciones futuras.
2. Síntomas neuropsiquiátricos agudos asociados con la infección por SARS-CoV-2
La evidencia de síntomas neuropsiquiátricos agudos en los casos de COVID-19 está emergiendo. Un informe inicial de 217 pacientes hospitalizados en Wuhan, China, describió manifestaciones neurológicas en casi la mitad de las personas con infección grave (40 de 88), incluidas complicaciones cerebrovasculares (p. Ej., Accidente cerebrovascular), encefalopatías y lesiones musculares (Mao et al., 2020 ) Curiosamente, el recuento total de linfocitos en sangre fue significativamente menor en pacientes con síntomas asociados al SNC (p. Ej., Dolor de cabeza, mareos, ataxia) o musculares (p. Ej., Mialgia), y el último grupo también exhibió una elevada concentración de proteína C reactiva en plasma (PCR) en relación con los pacientes. sin afectación muscular Los hallazgos inmunológicos en pacientes con COVID-19 con síntomas neurológicos están en línea con los hallazgos previos relacionados con CoV, que describen recuentos de linfocitos sanguíneos significativamente reducidos en niños con encefalitis CoV-positivos (CoV-CNS) en comparación con aquellos con infección respiratoria aguda asociada con CoV (Li et al., 2017), y cuando se consideran junto con los niveles circulantes de PCR o los recuentos de neutrófilos pueden ser pronósticos de resultados más pobres de COVID-19 (Lagunas-Rangel, 2020). Se desconoce si los linfocitos reducidos en circulación reflejan la marginación o la migración de tejido diana, aunque es probable. Los niveles de factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos en plasma (GM-CSF) fueron significativamente más altos en pacientes con CoV-CNS (Li et al., 2017), lo que puede impulsar la expansión de los fagocitos invasores del SNC (p. Ej., Células inflamatorias derivadas de monocitos; MdC como las células dendríticas) (Zhao et al., 2017). De hecho, GM-CSF se ha convertido en un objetivo biológico potencial en el tratamiento de COVID-19 grave (Zhou et al., 2020); Esto puede mitigar las secuelas neuropsiquiátricas al limitar la neuroinvasión de MdC.
2.1. Encefalopatías
Un informe retrospectivo de pacientes con COVID-19 de Wuhan describió encefalopatía o alteraciones persistentes (> 24 h) en la conciencia, en aproximadamente una quinta parte de las personas que sucumbieron a la enfermedad (Chen et al., 2020). En particular, los niveles plasmáticos en sangre de citocinas proinflamatorias (p. Ej., Interleucina (IL) -6, factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa, IL-8, IL-10, IL-2R) fueron significativamente mayores entre los casos fatales de COVID-19 , indicativo de hipercitoquinemia o "síndrome de tormenta de citoquinas", que también se informó en el SARS-CoV-1 (Huang et al., 2005), y puede ser la base de la encefalopatía. Más allá de los efectos agudos de la tormenta de citoquinas, un metaanálisis reciente del delirio entre pacientes de cuidados intensivos con afecciones mixtas informó evidencia de déficits neurocognitivos persistentes hasta 18 meses después del alta (Salluh et al., 2015), incluido un deterioro cognitivo leve (Chung et al., 2020). Dada otra evidencia emergente de hipercitokinemia en pacientes hospitalizados con COVID-19 (Yang et al., 2020), la carga del delirio a largo plazo posterior al SARS-CoV-2 puede ser significativa, particularmente para los pacientes de edad avanzada que son más susceptibles a este trastorno. complicaciones neurocognitivas infecciosas
2.2. Anosmia y ageusia
Los informes recientemente emergentes indican que la infección por SARS-CoV-2 está asociada con la disfunción del olfato y la percepción del gusto, que puede estar entre los primeros síntomas en una proporción desconocida de casos confirmados. Estudios experimentales previos del coronavirus han demostrado que la infección con el alfacoronavirus humano (HCoV-229E) interrumpe el epitelio nasal ciliar (Chilvers et al., 2001), un posible mecanismo de disfunción olfatoria. De hecho, las células epiteliales olfativas expresan el receptor CoV-2, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), aunque el subtipo celular preciso que puede mediar la anosmia en COVID-19 sigue sin estar claro (Brann et al., 2020). Tanto para la percepción olfativa como la gustativa, la infiltración de CoV-2 de estructuras de orden superior dentro del SNC, o los nervios craneales como el nervio vago, involucrados en la transducción de señales y el procesamiento quimiosensorial, pueden ser la base de su disfunción (Bromley, 2019). Aunque existen estudios sobre trastornos olfatorios posvirales (PVOD) para influenza y otros virus, solo un informe de caso describe la anosmia persistente asociada a coronavirus (SARS-CoV-1) (Hwang, 2006). Los estudios formales aún no se han publicado para la anosmia relacionada con CoV-2 a pesar del creciente número de casos clínicos (Vaira et al., 2020); Sin embargo, se ha convertido en un criterio de detección para COVID-19 en un número creciente de clínicas. Actualmente se desconoce si la anosmia aguda durante la fase inicial de la infección, como se informó en COVID-19, también se asociará con PVOD.
3. Secuelas neuropsiquiátricas subaguda a crónica de la infección por SARS-CoV-2
Las complicaciones neuropsiquiátricas a largo plazo después de la infección por SARS-CoV-2 son actualmente desconocidas y aún están por verse en los próximos meses o años. Después de pandemias de influenza anteriores y brotes de CoV, tales complicaciones se han descrito durante períodos de tiempo muy variables, desde semanas después de síntomas respiratorios agudos en el caso de procesos neuromusculares y desmielinizantes, hasta décadas después de la exposición intrauterina a infección viral en el caso de esquizofrenia. inicio (Kępińska et al., 2020, Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Dada la carga global de la infección por COVID-19, incluso si las secuelas neuropsiquiátricas retrasadas se asocian con una fracción de los casos, las implicaciones para la salud pública de tales complicaciones serán significativas. Por lo tanto, comprender la trayectoria y las características de los resultados neuropsiquiátricos derivados de la infección por CoV-2 y descubrir mecanismos patogénicos que pueden informar las intervenciones dirigidas será fundamental.
3.1. Depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el trauma.
La depresión, la ansiedad y los síntomas relacionados con el trauma se han asociado con brotes de CoV, pero no está claro si los riesgos son atribuibles a infecciones virales per se o a la respuesta inmune del huésped. Los estudios de trabajadores de la salud durante la epidemia de SARS-CoV-1, el brote de MERS-CoV y la pandemia actual de SARS-CoV-2 sugieren que la frecuencia y la gravedad de los síntomas psiquiátricos están asociadas con la proximidad a pacientes infectados con CoV (Kang et al. , 2020b, Lai et al., 2020, Lee et al., 2018, Lin et al., 2007). Sin embargo, estos estudios no probaron la serología o los marcadores inmunes en los trabajadores de la salud, y no se han realizado estudios que comparen los resultados psiquiátricos en los trabajadores de la salud que contrajeron CoV durante las pandemias versus aquellos que no lo hicieron. Por separado, la seropositividad para una cepa de CoV humana (HCoV-NL63) se ha asociado con antecedentes de trastorno del estado de ánimo, aunque no con su polaridad (es decir, depresión unipolar versus depresión bipolar) o con antecedentes de intentos de suicidio (Okusaga et al., 2011). Aunque actualmente hay datos muy limitados para los síntomas psiquiátricos relacionados con COVID-19, los sobrevivientes de SARS-CoV-1 fueron diagnosticados clínicamente con TEPT (54.5%), depresión (39%), trastorno de dolor (36.4%), trastorno de pánico ( 32.5%), y trastorno obsesivo compulsivo (15.6%) a los 31 a 50 meses después de la infección, un aumento dramático de su prevalencia previa a la infección de cualquier diagnóstico psiquiátrico del 3% (Lam, 2009). La necesidad de un seguimiento sostenido de tales síntomas relacionados con la infección por SARS-CoV-2, más allá de documentar los niveles de estrés agudo, es por lo tanto primordial y urgente.
3.2. Desórdenes psicóticos
La exposición a infecciones virales en el útero, durante el desarrollo infantil y en la edad adulta se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia (Brown y Derkits, 2010, Khandaker et al., 2012, Menninger, 1926). Si bien la mayoría de los estudios se han centrado en los antecedentes de infección por influenza y riesgo de psicosis, dos estudios han evaluado la presencia de anticuerpos contra varias cepas de coronavirus en individuos con psicosis. No se informó asociación entre la seropositividad para HCoV-NL63 y el historial de síntomas psicóticos en pacientes con trastornos del estado de ánimo en un estudio (Okusaga et al., 2011). Sin embargo, Severance y colegas (2011) encontraron una mayor prevalencia de anticuerpos contra cuatro cepas de HCoV en pacientes con un episodio psicótico reciente en comparación con los controles no psiquiátricos (Severance et al., 2011), lo que sugiere una posible relación entre las infecciones por CoV y la psicosis, que También puede ocurrir en SARS-CoV-2.
3.3. Complicaciones desmielinizantes y neuromusculares.
Se han descrito secuelas neurológicas tardías después de la infección por SARS-CoV-1 y MERS-CoV, como neuropatía periférica, miopatía, encefalitis del tronco encefálico Bickerstaff (BBE) y síndrome de Guillain-Barré (GBS), y se informó que estos síntomas ocurrieron dos a tres semanas después de los síntomas respiratorios (Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Estas complicaciones post-CoV se describieron en series de casos pequeñas y, por lo tanto, la causalidad no se puede establecer definitivamente. Por separado, los CoV murinos son neuroinvasivos y precipitan la desmielinización (Lane y Hosking, 2010). En humanos, el análisis postmortem del tejido cerebral de pacientes con esclerosis múltiple (EM) y controles indicó que el ARN de HCoV estaba presente en el 48% de todos los donantes, con una mayor incidencia de cepa OC43, pero no 229E, en pacientes con EM (Arbor et al. , 2000). Estos hallazgos sugieren que aunque la infiltración de HCoV en el SNC es frecuente, su asociación con trastornos desmielinizantes como la EM puede ser específica de la cepa. Si los pacientes recuperados de SARS-CoV-2 exhibirán una mayor incidencia de sintomatología de EM u otras secuelas neurológicas retardadas, es una pregunta importante, pero sin respuesta, que requiere vigilancia.
3.4. Trastornos neurodegenerativos.
El parkinsonismo es una característica tardía de la encefalitis letárgica, que se describió por primera vez después de la pandemia de gripe de 1918 (Cheyette y Cummings, 1995). Si bien las características del parkinsonismo y la enfermedad de Parkinson (EP) no se han descrito en asociación con brotes o pandemias de CoV, se han identificado anticuerpos anti-CoV en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de individuos con la enfermedad de Parkinson (Fazzini et al., 1992). Dado que las células neuronales e inmunes pueden servir como reservorios de CoV latente, es posible que esto pueda contribuir a procesos neurodegenerativos retrasados (Desforges et al., 2019), pero esto también está por verse en COVID-19.
4. Posibles mecanismos de manifestaciones neuropsiquiátricas en COVID-19
4.1. Infiltración viral en el sistema nervioso central.
El potencial neuroinvasivo de CoV se ha informado en pacientes con SARS-CoV-1 y animales experimentales, y la propagación del tracto respiratorio al SNC podría ocurrir a través del transporte axonal retrógrado desde nervios periféricos como el nervio olfatorio, o por diseminación hematógena (Desforges et al. al., 2019). Después de ingresar al SNC, se ha demostrado que CoV induce la muerte celular neuronal en ratones (Netland et al., 2008). Además, los ratones infectados con HCoV-OC43 desarrollan encefalitis crónica, marcada por la persistencia viral en las neuronas y las anomalías de comportamiento (Jacomy et al., 2006). Se ha especulado que el potencial neuroinvasivo del SARS-CoV-2, particularmente de las estructuras medulares involucradas en la respiración (por ejemplo, núcleo del tracto solitario, núcleo ambiguo), puede mediar parcialmente la alta incidencia de insuficiencia respiratoria que se observa actualmente en COVID-19 (Li et al., 2020a), que requiere más investigación. Los artículos recientes también discuten las rutas y los mecanismos del neurotropismo de CoV (Vavougios, 2020, Wu et al., 2020b).
4.2. Desregulación de la red de citoquinas
Un desafío para dilucidar los mecanismos de las complicaciones neuropsiquiátricas asociadas a COVID-19 es la encefalitis por SARS-CoV-2 o la inflamación del SNC como se evidencia por fiebre, signos neurológicos focales, pleocitosis del líquido cefalorraquídeo (LCR), neuroimagen y electroencefalograma (EEG) , puede ser difícil de distinguir de la encefalopatía que surge de una infección sistémica (pero no del SNC). En la actualidad, solo un estudio que sepamos ha identificado el ARN del SARS-CoV-2 en el LCR de un paciente con COVID-19 con síntomas neurológicos agudos, incluidas convulsiones (Moriguchi et al., 2020), aunque los informes de casos de detección de CoV en LCR entre existen pacientes durante la epidemia previa de SARS-CoV-1 (Lau et al., 2004). Dos informes de casos recientes de COVID-19 grave indican una patología meningítica y / o encefalítica en ausencia de detección de ARN viral en LCR, lo que los autores sugieren podría estar asociado con una carga viral transitoria o baja en el SNC, o debido a la falta de disponibilidad de pruebas (Duong et al., 2020, Ye et al., 2020). En particular, el receptor clave que el SARS-CoV secuestra para la invasión intracelular del huésped (ACE2) se expresa tanto en neuronas como en glía, y los estudios experimentales de infección por SARS-CoV-1 inoculada por vía intranasal en ratones transgénicos ACE2 demostraron la muerte neuronal y la regulación positiva de la citocina proinflamatoria. secreción (p. ej., TNF-alfa, IL-1-beta, IL-6) por neuronas y astrocitos (Netland et al., 2008). Incluso en ausencia de infiltración de CoV-2 en el SNC, las citocinas periféricas involucradas en la respuesta antiviral del huésped (ver Sección 2.1) pueden provocar síntomas neuropsiquiátricos al precipitar respuestas neuroinflamatorias y / o comprometer la integridad de la interfaz sangre-cerebro (BBI), que conduce a la transmigración periférica de las células inmunes al SNC y a la interrupción de la neurotransmisión (Dantzer, 2018).
4.3. Transmigración periférica de células inmunes
Las células mieloides periféricas están infectadas por CoV (Desforges et al., 2019), y posteriormente pueden ser reclutadas o transmigradas al SNC en condiciones que aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB), como inflamación o estrés psicológico. En el SNC, los monocitos infectados con virus pueden propagar la neuroinflamación y, por lo tanto, los síntomas neuropsiquiátricos, al liberar citocinas inflamatorias y al promover la activación microglial (Hong y Banks, 2015, Wohleb et al., 2015). También hay evidencia que sugiere que los leucocitos pueden permanecer persistentemente infectados por CoV (Arbor et al., 2000, Desforges et al., 2007). Por lo tanto, se puede especular que el transcurso del tiempo durante el cual las células inmunes infectadas con CoV podrían servir como fuente potencial de neuroinflamación podría ser significativamente más largo que la infección inicial y la presentación de síntomas agudos.
4.4. Autoinmunidad posinfecciosa
Los trastornos autoinmunes del sistema nervioso, como BBE y GBS, se han descrito después de SARS-CoV-1 y MERS-CoV (Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Las infecciones virales pueden preceder al desarrollo de autoinmunidad en individuos vulnerables. Los mecanismos subyacentes pueden incluir infección viral que crea un entorno inflamatorio que favorece respuestas inmunes aberrantes y promueve la expansión de anticuerpos o linfocitos del huésped, que son reactivos cruzados tanto con el antígeno viral como con el antígeno propio (es decir, "mimetismo molecular") (Fairweather et al. , 2005, Rose, 2017). En modelos animales de EM, se han identificado linfocitos autorreactivos que reaccionan de forma cruzada tanto con epítopos de CoV como con mielina humana (Desforges et al., 2019), lo que sugiere que la mímica molecular podría ser un mecanismo potencial por el cual la infección por CoV podría potenciar el desarrollo de secuelas neuropsiquiátricas autoinmunes.
4.5. Tratamientos inmunomoduladores
Un subconjunto de casos de COVID-19 está asociado con una respuesta hiperinflamatoria, por lo que se han propuesto terapias inmunomoduladoras en el tratamiento de casos graves (Mehta et al., 2020). La eficacia clínica de los corticosteroides en el tratamiento de COVID-19 actualmente no está clara, y algunos grupos desaconsejan su uso (Russell et al., 2020). Sin embargo, estudios retrospectivos sugieren que los corticosteroides no se usan con poca frecuencia para tratar pacientes hospitalizados con COVID-19 (Liu et al., 2020, Mo et al., 2020, Wan et al., 2020). De manera similar, se administraron altas dosis de corticosteroides para tratar los síntomas de infección por el SARS CoV-1 durante la fase aguda (Lee et al., 2003), pero se asociaron con alucinaciones orgánicas y síntomas maníacos, que se trataron con haloperidol (Cheng et al., 2004). Existe amplia evidencia de efectos neuropsiquiátricos adversos después de la terapia con corticosteroides, que afecta a aproximadamente el 35% de los pacientes tratados, incluidos trastornos cognitivos y del sueño, delirio, hipomanía, manía, depresión y psicosis (Brown y Chandler, 2001, Warrington y Bostwick, 2006). Los efectos neuropsiquiátricos de los tratamientos con corticosteroides son típicamente agudos y se resuelven al finalizar el tratamiento, lo que sugiere que los síntomas neuropsiquiátricos mediados por esteroides entre los casos de COVID-19 probablemente serán agudos, pero de todos modos es necesario un monitoreo e intervención cercanos, según sea necesario. Además, se han propuesto otros tratamientos inmunomoduladores para tratar el COVID-19 severo, incluida la inmunoglobulina intravenosa (IVIG), los medicamentos bloqueadores de citoquinas y los inhibidores de la Janus quinasa (JAK) (Mehta et al., 2020). Sin embargo, se desconoce el grado en que estos agentes se han utilizado clínicamente y los resultados neuropsiquiátricos en personas infectadas que han estado expuestas versus no expuestas a dichos tratamientos, lo que pone de relieve la necesidad de una mayor investigación en el futuro.
4.6. Translocación microbiana intestinal
Se sabe que el desprendimiento viral en las heces de pacientes con COVID-19 ocurre durante al menos cinco semanas después de la infección (Wu et al., 2020a). Aunque actualmente se desconoce el alcance y los mecanismos de infiltración viral del epitelio intestinal por SARS-CoV-2, las células epiteliales intestinales expresan ACE2 y casi el 40% de los pacientes con COVID-19 presentan síntomas gastrointestinales (GI) (Zhang et al. 2020). Como tal, los gastroenterólogos que realizan un trasplante de microbiota fecal (FMT) para tratar C. difficile han identificado la necesidad de examinar a los donantes para detectar posibles infiltraciones gastrointestinales por SARS-CoV-2 (Ianiro et al., 2020). Puede darse el caso de que la infección por SARS-CoV-2 precipite cambios en la composición microbiana intestinal, lo que podría estar involucrado en la patogénesis de los síntomas neuropsiquiátricos a través del eje intestino-cerebro; Esto sigue siendo en gran medida especulativo, pero es mecanísticamente factible (Li et al., 2019).
5. Conclusiones
Se prevé que COVID-19 afecte a una proporción notablemente alta de la población mundial, lo que no tiene precedentes para un virus con tales tasas de letalidad e infección en la medicina moderna. Sin embargo, la carga neuropsiquiátrica de esta pandemia se desconoce actualmente, pero es probable que sea significativa. Pandemias pasadas de esta magnitud ocurrieron decenas a cientos de años atrás; por lo tanto, se observaron asociaciones epidemiológicas entre infección viral y síntomas neuropsiquiátricos, pero la causalidad y los mecanismos etiopatogénicos no se aclararon bien. En brotes de CoV más recientes, los síntomas neuropsiquiátricos generalmente se han subexplorado en relación con los síntomas respiratorios y de otro tipo. La amplitud de la pandemia actual de SARS-CoV-2 probablemente requerirá un examen más detallado de los mecanismos subyacentes y las intervenciones para las secuelas neuropsiquiátricas post-virales, que probablemente serán heterogéneas y extensas.
Instamos a la atención de la comunidad biomédica a las necesidades de monitoreo longitudinal de los síntomas neuropsiquiátricos y el estado neuroinmune en personas expuestas al SARS-CoV-2 en diferentes momentos a lo largo del curso de la vida, incluso en el útero, durante el desarrollo infantil, en la edad adulta y en la edad avanzada. edad, para apreciar y mitigar completamente los impactos perjudiciales a largo plazo de COVID-19 en el cerebro y el comportamiento. Por lo tanto, una perspectiva de psiconeuroinmunología será invaluable para abordar esta crisis de salud pública en rápido desarrollo.
Descargar
Compartir
Exportar
Cerebro, comportamiento e inmunidad
Disponible en línea el 13 de abril de 2020
En prensa, prueba corregida ¿Qué son los artículos de prueba corregida?
¿Nos enfrentamos a una ola de secuelas neuropsiquiátricas de COVID-19? Síntomas neuropsiquiátricos y posibles mecanismos inmunológicos.
Los enlaces de autor abren el panel de superposiciónEmily A.TroyeraSuziHongab
Mostrar más
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.04.027Obtener derechos y contenido
Destacar
•
La pandemia de COVID-19 es una fuente importante de angustia psicológica a nivel mundial.
•
El nuevo coronavirus y la respuesta inmunológica del huésped también pueden afectar directamente el cerebro y el comportamiento.
•
Las secuelas neuropsiquiátricas agudas y tardías se han asociado con pandemias virales pasadas.
•
Se necesita un monitoreo prospectivo de los pacientes con COVID-19 para determinar los resultados neuropsiquiátricos.
•
Una perspectiva de psiconeuroinmunología ayudará a promover la salud mental pública pospandémica.
Resumen
La pandemia de la enfermedad de coronavirus 19 (COVID-19) es un estresante psicológico significativo además de su tremendo impacto en todas las facetas de las vidas y organizaciones de las personas en prácticamente todos los sectores sociales y económicos del mundo. El miedo a la enfermedad y la incertidumbre sobre el futuro precipitan los trastornos relacionados con la ansiedad y el estrés, y varios grupos han pedido legítimamente la creación y difusión de programas sólidos de detección y tratamiento de salud mental para el público en general y los trabajadores de atención médica de primera línea. Sin embargo, además de la angustia psicológica asociada a la pandemia, los efectos directos del virus en sí (varios coronavirus del síndrome respiratorio agudo; SARS-CoV-2) y la posterior respuesta inmunológica del huésped, en el sistema nervioso central humano (SNC) y otros relacionados. Los resultados son desconocidos. Discutimos la evidencia actualmente disponible de secuelas neuropsiquiátricas relacionadas con COVID-19 mientras hacemos paralelos con los resultados pasados relacionados con la pandemia viral. Las pandemias anteriores han demostrado que diversos tipos de síntomas neuropsiquiátricos, como encefalopatía, cambios de humor, psicosis, disfunción neuromuscular o procesos desmielinizantes, pueden acompañar a la infección viral aguda o pueden seguir a la infección por semanas, meses o más en pacientes recuperados. También se discuten los posibles mecanismos, incluidas las bases virales e inmunológicas. Por lo tanto, se necesita un monitoreo neuropsiquiátrico prospectivo de individuos expuestos al SARS-CoV-2 en varios puntos del ciclo vital, así como su estado neuroinmune, para comprender completamente el impacto a largo plazo de COVID-19 y establecer un marco para integrando la psiconeuroinmunología en estudios epidemiológicos de pandemias.
Palabras clave
Pandemia de coronavirus
COVID-19
Secuelas neuropsiquiátricas posvirales
Salud mental pública
1. Introducción
La pandemia de la enfermedad de coronavirus 19 (COVID-19) continúa creciendo y, a partir del 9 de abril de 2020, han surgido más de 1,5 millones de casos en todo el mundo. Estados Unidos es ahora el país más afectado, superando los 450,000 casos según el Centro de Recursos de Coronavirus de la Universidad y Medicina de Johns Hopkins (https://coronavirus.jhu.edu/map.html). El miedo a la enfermedad, la muerte y la incertidumbre del futuro son estresantes psicológicos importantes para la población, y el aislamiento social resultante de la pérdida de actividades educativas y laborales estructuradas también amenaza con empeorar la salud mental pública (de Carvalho et al., 2020). Para los trabajadores de atención médica de primera línea, la exposición regular a la enfermedad, la escasez de equipos de protección y la adaptación a entornos de trabajo que evolucionan rápidamente y de alto estrés son otras fuentes de angustia (Joob y Wiwanitkit, 2020, Kang et al., 2020a). Esta pandemia es una fuente potencial de traumatización directa y indirecta para todos (Li et al., 2020b), que solo se enfatiza aún más por los inquietantes informes de casos de muertes suicidas relacionadas con el temor de contraer o propagar COVID-19 (Goyal et al., 2020, Montemurro, 2020). Por lo tanto, varios grupos han pedido legítimamente el desarrollo e implementación de programas de detección e intervención de salud mental tanto para el público como para los trabajadores de la salud (Bao et al., 2020, Xiang et al., 2020).
Sin embargo, se ha prestado menos atención al papel del virus en sí (varios coronavirus del síndrome respiratorio agudo; SARS-CoV-2), y la respuesta inmunológica del huésped a la infección, en el sistema nervioso central humano (SNC) y los resultados neuropsiquiátricos relacionados. Los estudios de pandemias virales respiratorias pasadas sugieren que pueden surgir diversos tipos de síntomas neuropsiquiátricos en el contexto de una infección viral aguda, o después de períodos variables de tiempo después de la infección. Los informes de los siglos XVIII y XIX sugieren que las pandemias de influenza en particular se han caracterizado por una mayor incidencia de diversos síntomas neuropsiquiátricos, como insomnio, ansiedad, depresión, manía, psicosis, tendencias suicidas y delirio (Honigsbaum, 2013, Menninger, 1926). Por ejemplo, la encefalitis letárgica (EL) es un trastorno inflamatorio del SNC marcado por hipersomnolencia, psicosis, catatonia y parkinsonismo, cuya incidencia aumentó en la época de la pandemia de gripe "española" de principios del siglo XX (Von Economo, 1932). Durante la pandemia de influenza (H1N1) más reciente de 2009 y otras infecciones por coronavirus (epidemia de SARS-CoV-1 en 2003, y el brote de coronavirus del síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS-CoV) en 2012), se informaron varias secuelas neuropsiquiátricas, incluida la narcolepsia, convulsiones, encefalitis, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barré (GBS) y otros procesos neuromusculares y desmielinizantes (Kim et al., 2017, Manjunatha et al., 2011, Tsai et al., 2004, Wu et al., 2014).
Ya están surgiendo informes de síntomas agudos asociados al SNC en individuos afectados por COVID-19 (Mao et al., 2020), cuyas manifestaciones neurológicas y mecanismos de los cuales se discutieron recientemente en Brain, Behavior, Immunity (Wu et al., 2020b) . Sin embargo, más allá de la infección aguda, los efectos retardados o crónicos de esta pandemia, particularmente en la salud mental pública, no serán plenamente apreciados durante varios años. Por lo tanto, las investigaciones oportunas y longitudinales de los posibles resultados neuropsiquiátricos asociados con COVID-19 son fundamentales en la vigilancia de la enfermedad y las estrategias terapéuticas basadas en la evidencia. Aquí revisamos los estudios disponibles de síntomas neuropsiquiátricos agudos en el contexto de COVID-19 para la evaluación oportuna de la evidencia. Además, postulamos posibles secuelas posvirales tardías de COVID-19 en base a los hallazgos de otros coronavirus o pandemias virales pasadas. Por último, se discuten los posibles mecanismos por los cuales podrían desarrollarse los síntomas neuropsiquiátricos, especialmente en el contexto de las reacciones inmunes a la enfermedad viral, así como las direcciones futuras.
2. Síntomas neuropsiquiátricos agudos asociados con la infección por SARS-CoV-2
La evidencia de síntomas neuropsiquiátricos agudos en los casos de COVID-19 está emergiendo. Un informe inicial de 217 pacientes hospitalizados en Wuhan, China, describió manifestaciones neurológicas en casi la mitad de las personas con infección grave (40 de 88), incluidas complicaciones cerebrovasculares (p. Ej., Accidente cerebrovascular), encefalopatías y lesiones musculares (Mao et al., 2020 ) Curiosamente, el recuento total de linfocitos en sangre fue significativamente menor en pacientes con síntomas asociados al SNC (p. Ej., Dolor de cabeza, mareos, ataxia) o musculares (p. Ej., Mialgia), y el último grupo también exhibió una elevada concentración de proteína C reactiva en plasma (PCR) en relación con los pacientes. sin afectación muscular Los hallazgos inmunológicos en pacientes con COVID-19 con síntomas neurológicos están en línea con los hallazgos previos relacionados con CoV, que describen recuentos de linfocitos sanguíneos significativamente reducidos en niños con encefalitis CoV-positivos (CoV-CNS) en comparación con aquellos con infección respiratoria aguda asociada con CoV (Li et al., 2017), y cuando se consideran junto con los niveles circulantes de PCR o los recuentos de neutrófilos pueden ser pronósticos de resultados más pobres de COVID-19 (Lagunas-Rangel, 2020). Se desconoce si los linfocitos reducidos en circulación reflejan la marginación o la migración de tejido diana, aunque es probable. Los niveles de factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos en plasma (GM-CSF) fueron significativamente más altos en pacientes con CoV-CNS (Li et al., 2017), lo que puede impulsar la expansión de los fagocitos invasores del SNC (p. Ej., Células inflamatorias derivadas de monocitos; MdC como las células dendríticas) (Zhao et al., 2017). De hecho, GM-CSF se ha convertido en un objetivo biológico potencial en el tratamiento de COVID-19 grave (Zhou et al., 2020); Esto puede mitigar las secuelas neuropsiquiátricas al limitar la neuroinvasión de MdC.
2.1. Encefalopatías
Un informe retrospectivo de pacientes con COVID-19 de Wuhan describió encefalopatía o alteraciones persistentes (> 24 h) en la conciencia, en aproximadamente una quinta parte de las personas que sucumbieron a la enfermedad (Chen et al., 2020). En particular, los niveles plasmáticos en sangre de citocinas proinflamatorias (p. Ej., Interleucina (IL) -6, factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa, IL-8, IL-10, IL-2R) fueron significativamente mayores entre los casos fatales de COVID-19 , indicativo de hipercitoquinemia o "síndrome de tormenta de citoquinas", que también se informó en el SARS-CoV-1 (Huang et al., 2005), y puede ser la base de la encefalopatía. Más allá de los efectos agudos de la tormenta de citoquinas, un metaanálisis reciente del delirio entre pacientes de cuidados intensivos con afecciones mixtas informó evidencia de déficits neurocognitivos persistentes hasta 18 meses después del alta (Salluh et al., 2015), incluido un deterioro cognitivo leve (Chung et al., 2020). Dada otra evidencia emergente de hipercitokinemia en pacientes hospitalizados con COVID-19 (Yang et al., 2020), la carga del delirio a largo plazo posterior al SARS-CoV-2 puede ser significativa, particularmente para los pacientes de edad avanzada que son más susceptibles a este trastorno. complicaciones neurocognitivas infecciosas
2.2. Anosmia y ageusia
Los informes recientemente emergentes indican que la infección por SARS-CoV-2 está asociada con la disfunción del olfato y la percepción del gusto, que puede estar entre los primeros síntomas en una proporción desconocida de casos confirmados. Estudios experimentales previos del coronavirus han demostrado que la infección con el alfacoronavirus humano (HCoV-229E) interrumpe el epitelio nasal ciliar (Chilvers et al., 2001), un posible mecanismo de disfunción olfatoria. De hecho, las células epiteliales olfativas expresan el receptor CoV-2, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), aunque el subtipo celular preciso que puede mediar la anosmia en COVID-19 sigue sin estar claro (Brann et al., 2020). Tanto para la percepción olfativa como la gustativa, la infiltración de CoV-2 de estructuras de orden superior dentro del SNC, o los nervios craneales como el nervio vago, involucrados en la transducción de señales y el procesamiento quimiosensorial, pueden ser la base de su disfunción (Bromley, 2019). Aunque existen estudios sobre trastornos olfatorios posvirales (PVOD) para influenza y otros virus, solo un informe de caso describe la anosmia persistente asociada a coronavirus (SARS-CoV-1) (Hwang, 2006). Los estudios formales aún no se han publicado para la anosmia relacionada con CoV-2 a pesar del creciente número de casos clínicos (Vaira et al., 2020); Sin embargo, se ha convertido en un criterio de detección para COVID-19 en un número creciente de clínicas. Actualmente se desconoce si la anosmia aguda durante la fase inicial de la infección, como se informó en COVID-19, también se asociará con PVOD.
3. Secuelas neuropsiquiátricas subaguda a crónica de la infección por SARS-CoV-2
Las complicaciones neuropsiquiátricas a largo plazo después de la infección por SARS-CoV-2 son actualmente desconocidas y aún están por verse en los próximos meses o años. Después de pandemias de influenza anteriores y brotes de CoV, tales complicaciones se han descrito durante períodos de tiempo muy variables, desde semanas después de síntomas respiratorios agudos en el caso de procesos neuromusculares y desmielinizantes, hasta décadas después de la exposición intrauterina a infección viral en el caso de esquizofrenia. inicio (Kępińska et al., 2020, Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Dada la carga global de la infección por COVID-19, incluso si las secuelas neuropsiquiátricas retrasadas se asocian con una fracción de los casos, las implicaciones para la salud pública de tales complicaciones serán significativas. Por lo tanto, comprender la trayectoria y las características de los resultados neuropsiquiátricos derivados de la infección por CoV-2 y descubrir mecanismos patogénicos que pueden informar las intervenciones dirigidas será fundamental.
3.1. Depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el trauma.
La depresión, la ansiedad y los síntomas relacionados con el trauma se han asociado con brotes de CoV, pero no está claro si los riesgos son atribuibles a infecciones virales per se o a la respuesta inmune del huésped. Los estudios de trabajadores de la salud durante la epidemia de SARS-CoV-1, el brote de MERS-CoV y la pandemia actual de SARS-CoV-2 sugieren que la frecuencia y la gravedad de los síntomas psiquiátricos están asociadas con la proximidad a pacientes infectados con CoV (Kang et al. , 2020b, Lai et al., 2020, Lee et al., 2018, Lin et al., 2007). Sin embargo, estos estudios no probaron la serología o los marcadores inmunes en los trabajadores de la salud, y no se han realizado estudios que comparen los resultados psiquiátricos en los trabajadores de la salud que contrajeron CoV durante las pandemias versus aquellos que no lo hicieron. Por separado, la seropositividad para una cepa de CoV humana (HCoV-NL63) se ha asociado con antecedentes de trastorno del estado de ánimo, aunque no con su polaridad (es decir, depresión unipolar versus depresión bipolar) o con antecedentes de intentos de suicidio (Okusaga et al., 2011). Aunque actualmente hay datos muy limitados para los síntomas psiquiátricos relacionados con COVID-19, los sobrevivientes de SARS-CoV-1 fueron diagnosticados clínicamente con TEPT (54.5%), depresión (39%), trastorno de dolor (36.4%), trastorno de pánico ( 32.5%), y trastorno obsesivo compulsivo (15.6%) a los 31 a 50 meses después de la infección, un aumento dramático de su prevalencia previa a la infección de cualquier diagnóstico psiquiátrico del 3% (Lam, 2009). La necesidad de un seguimiento sostenido de tales síntomas relacionados con la infección por SARS-CoV-2, más allá de documentar los niveles de estrés agudo, es por lo tanto primordial y urgente.
3.2. Desórdenes psicóticos
La exposición a infecciones virales en el útero, durante el desarrollo infantil y en la edad adulta se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia (Brown y Derkits, 2010, Khandaker et al., 2012, Menninger, 1926). Si bien la mayoría de los estudios se han centrado en los antecedentes de infección por influenza y riesgo de psicosis, dos estudios han evaluado la presencia de anticuerpos contra varias cepas de coronavirus en individuos con psicosis. No se informó asociación entre la seropositividad para HCoV-NL63 y el historial de síntomas psicóticos en pacientes con trastornos del estado de ánimo en un estudio (Okusaga et al., 2011). Sin embargo, Severance y colegas (2011) encontraron una mayor prevalencia de anticuerpos contra cuatro cepas de HCoV en pacientes con un episodio psicótico reciente en comparación con los controles no psiquiátricos (Severance et al., 2011), lo que sugiere una posible relación entre las infecciones por CoV y la psicosis, que También puede ocurrir en SARS-CoV-2.
3.3. Complicaciones desmielinizantes y neuromusculares.
Se han descrito secuelas neurológicas tardías después de la infección por SARS-CoV-1 y MERS-CoV, como neuropatía periférica, miopatía, encefalitis del tronco encefálico Bickerstaff (BBE) y síndrome de Guillain-Barré (GBS), y se informó que estos síntomas ocurrieron dos a tres semanas después de los síntomas respiratorios (Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Estas complicaciones post-CoV se describieron en series de casos pequeñas y, por lo tanto, la causalidad no se puede establecer definitivamente. Por separado, los CoV murinos son neuroinvasivos y precipitan la desmielinización (Lane y Hosking, 2010). En humanos, el análisis postmortem del tejido cerebral de pacientes con esclerosis múltiple (EM) y controles indicó que el ARN de HCoV estaba presente en el 48% de todos los donantes, con una mayor incidencia de cepa OC43, pero no 229E, en pacientes con EM (Arbor et al. , 2000). Estos hallazgos sugieren que aunque la infiltración de HCoV en el SNC es frecuente, su asociación con trastornos desmielinizantes como la EM puede ser específica de la cepa. Si los pacientes recuperados de SARS-CoV-2 exhibirán una mayor incidencia de sintomatología de EM u otras secuelas neurológicas retardadas, es una pregunta importante, pero sin respuesta, que requiere vigilancia.
3.4. Trastornos neurodegenerativos.
El parkinsonismo es una característica tardía de la encefalitis letárgica, que se describió por primera vez después de la pandemia de gripe de 1918 (Cheyette y Cummings, 1995). Si bien las características del parkinsonismo y la enfermedad de Parkinson (EP) no se han descrito en asociación con brotes o pandemias de CoV, se han identificado anticuerpos anti-CoV en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de individuos con la enfermedad de Parkinson (Fazzini et al., 1992). Dado que las células neuronales e inmunes pueden servir como reservorios de CoV latente, es posible que esto pueda contribuir a procesos neurodegenerativos retrasados (Desforges et al., 2019), pero esto también está por verse en COVID-19.
4. Posibles mecanismos de manifestaciones neuropsiquiátricas en COVID-19
4.1. Infiltración viral en el sistema nervioso central.
El potencial neuroinvasivo de CoV se ha informado en pacientes con SARS-CoV-1 y animales experimentales, y la propagación del tracto respiratorio al SNC podría ocurrir a través del transporte axonal retrógrado desde nervios periféricos como el nervio olfatorio, o por diseminación hematógena (Desforges et al. al., 2019). Después de ingresar al SNC, se ha demostrado que CoV induce la muerte celular neuronal en ratones (Netland et al., 2008). Además, los ratones infectados con HCoV-OC43 desarrollan encefalitis crónica, marcada por la persistencia viral en las neuronas y las anomalías de comportamiento (Jacomy et al., 2006). Se ha especulado que el potencial neuroinvasivo del SARS-CoV-2, particularmente de las estructuras medulares involucradas en la respiración (por ejemplo, núcleo del tracto solitario, núcleo ambiguo), puede mediar parcialmente la alta incidencia de insuficiencia respiratoria que se observa actualmente en COVID-19 (Li et al., 2020a), que requiere más investigación. Los artículos recientes también discuten las rutas y los mecanismos del neurotropismo de CoV (Vavougios, 2020, Wu et al., 2020b).
4.2. Desregulación de la red de citoquinas
Un desafío para dilucidar los mecanismos de las complicaciones neuropsiquiátricas asociadas a COVID-19 es la encefalitis por SARS-CoV-2 o la inflamación del SNC como se evidencia por fiebre, signos neurológicos focales, pleocitosis del líquido cefalorraquídeo (LCR), neuroimagen y electroencefalograma (EEG) , puede ser difícil de distinguir de la encefalopatía que surge de una infección sistémica (pero no del SNC). En la actualidad, solo un estudio que sepamos ha identificado el ARN del SARS-CoV-2 en el LCR de un paciente con COVID-19 con síntomas neurológicos agudos, incluidas convulsiones (Moriguchi et al., 2020), aunque los informes de casos de detección de CoV en LCR entre existen pacientes durante la epidemia previa de SARS-CoV-1 (Lau et al., 2004). Dos informes de casos recientes de COVID-19 grave indican una patología meningítica y / o encefalítica en ausencia de detección de ARN viral en LCR, lo que los autores sugieren podría estar asociado con una carga viral transitoria o baja en el SNC, o debido a la falta de disponibilidad de pruebas (Duong et al., 2020, Ye et al., 2020). En particular, el receptor clave que el SARS-CoV secuestra para la invasión intracelular del huésped (ACE2) se expresa tanto en neuronas como en glía, y los estudios experimentales de infección por SARS-CoV-1 inoculada por vía intranasal en ratones transgénicos ACE2 demostraron la muerte neuronal y la regulación positiva de la citocina proinflamatoria. secreción (p. ej., TNF-alfa, IL-1-beta, IL-6) por neuronas y astrocitos (Netland et al., 2008). Incluso en ausencia de infiltración de CoV-2 en el SNC, las citocinas periféricas involucradas en la respuesta antiviral del huésped (ver Sección 2.1) pueden provocar síntomas neuropsiquiátricos al precipitar respuestas neuroinflamatorias y / o comprometer la integridad de la interfaz sangre-cerebro (BBI), que conduce a la transmigración periférica de las células inmunes al SNC y a la interrupción de la neurotransmisión (Dantzer, 2018).
4.3. Transmigración periférica de células inmunes
Las células mieloides periféricas están infectadas por CoV (Desforges et al., 2019), y posteriormente pueden ser reclutadas o transmigradas al SNC en condiciones que aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB), como inflamación o estrés psicológico. En el SNC, los monocitos infectados con virus pueden propagar la neuroinflamación y, por lo tanto, los síntomas neuropsiquiátricos, al liberar citocinas inflamatorias y al promover la activación microglial (Hong y Banks, 2015, Wohleb et al., 2015). También hay evidencia que sugiere que los leucocitos pueden permanecer persistentemente infectados por CoV (Arbor et al., 2000, Desforges et al., 2007). Por lo tanto, se puede especular que el transcurso del tiempo durante el cual las células inmunes infectadas con CoV podrían servir como fuente potencial de neuroinflamación podría ser significativamente más largo que la infección inicial y la presentación de síntomas agudos.
4.4. Autoinmunidad posinfecciosa
Los trastornos autoinmunes del sistema nervioso, como BBE y GBS, se han descrito después de SARS-CoV-1 y MERS-CoV (Kim et al., 2017, Tsai et al., 2004). Las infecciones virales pueden preceder al desarrollo de autoinmunidad en individuos vulnerables. Los mecanismos subyacentes pueden incluir infección viral que crea un entorno inflamatorio que favorece respuestas inmunes aberrantes y promueve la expansión de anticuerpos o linfocitos del huésped, que son reactivos cruzados tanto con el antígeno viral como con el antígeno propio (es decir, "mimetismo molecular") (Fairweather et al. , 2005, Rose, 2017). En modelos animales de EM, se han identificado linfocitos autorreactivos que reaccionan de forma cruzada tanto con epítopos de CoV como con mielina humana (Desforges et al., 2019), lo que sugiere que la mímica molecular podría ser un mecanismo potencial por el cual la infección por CoV podría potenciar el desarrollo de secuelas neuropsiquiátricas autoinmunes.
4.5. Tratamientos inmunomoduladores
Un subconjunto de casos de COVID-19 está asociado con una respuesta hiperinflamatoria, por lo que se han propuesto terapias inmunomoduladoras en el tratamiento de casos graves (Mehta et al., 2020). La eficacia clínica de los corticosteroides en el tratamiento de COVID-19 actualmente no está clara, y algunos grupos desaconsejan su uso (Russell et al., 2020). Sin embargo, estudios retrospectivos sugieren que los corticosteroides no se usan con poca frecuencia para tratar pacientes hospitalizados con COVID-19 (Liu et al., 2020, Mo et al., 2020, Wan et al., 2020). De manera similar, se administraron altas dosis de corticosteroides para tratar los síntomas de infección por el SARS CoV-1 durante la fase aguda (Lee et al., 2003), pero se asociaron con alucinaciones orgánicas y síntomas maníacos, que se trataron con haloperidol (Cheng et al., 2004). Existe amplia evidencia de efectos neuropsiquiátricos adversos después de la terapia con corticosteroides, que afecta a aproximadamente el 35% de los pacientes tratados, incluidos trastornos cognitivos y del sueño, delirio, hipomanía, manía, depresión y psicosis (Brown y Chandler, 2001, Warrington y Bostwick, 2006). Los efectos neuropsiquiátricos de los tratamientos con corticosteroides son típicamente agudos y se resuelven al finalizar el tratamiento, lo que sugiere que los síntomas neuropsiquiátricos mediados por esteroides entre los casos de COVID-19 probablemente serán agudos, pero de todos modos es necesario un monitoreo e intervención cercanos, según sea necesario. Además, se han propuesto otros tratamientos inmunomoduladores para tratar el COVID-19 severo, incluida la inmunoglobulina intravenosa (IVIG), los medicamentos bloqueadores de citoquinas y los inhibidores de la Janus quinasa (JAK) (Mehta et al., 2020). Sin embargo, se desconoce el grado en que estos agentes se han utilizado clínicamente y los resultados neuropsiquiátricos en personas infectadas que han estado expuestas versus no expuestas a dichos tratamientos, lo que pone de relieve la necesidad de una mayor investigación en el futuro.
4.6. Translocación microbiana intestinal
Se sabe que el desprendimiento viral en las heces de pacientes con COVID-19 ocurre durante al menos cinco semanas después de la infección (Wu et al., 2020a). Aunque actualmente se desconoce el alcance y los mecanismos de infiltración viral del epitelio intestinal por SARS-CoV-2, las células epiteliales intestinales expresan ACE2 y casi el 40% de los pacientes con COVID-19 presentan síntomas gastrointestinales (GI) (Zhang et al. 2020). Como tal, los gastroenterólogos que realizan un trasplante de microbiota fecal (FMT) para tratar C. difficile han identificado la necesidad de examinar a los donantes para detectar posibles infiltraciones gastrointestinales por SARS-CoV-2 (Ianiro et al., 2020). Puede darse el caso de que la infección por SARS-CoV-2 precipite cambios en la composición microbiana intestinal, lo que podría estar involucrado en la patogénesis de los síntomas neuropsiquiátricos a través del eje intestino-cerebro; Esto sigue siendo en gran medida especulativo, pero es mecanísticamente factible (Li et al., 2019).
5. Conclusiones
Se prevé que COVID-19 afecte a una proporción notablemente alta de la población mundial, lo que no tiene precedentes para un virus con tales tasas de letalidad e infección en la medicina moderna. Sin embargo, la carga neuropsiquiátrica de esta pandemia se desconoce actualmente, pero es probable que sea significativa. Pandemias pasadas de esta magnitud ocurrieron decenas a cientos de años atrás; por lo tanto, se observaron asociaciones epidemiológicas entre infección viral y síntomas neuropsiquiátricos, pero la causalidad y los mecanismos etiopatogénicos no se aclararon bien. En brotes de CoV más recientes, los síntomas neuropsiquiátricos generalmente se han subexplorado en relación con los síntomas respiratorios y de otro tipo. La amplitud de la pandemia actual de SARS-CoV-2 probablemente requerirá un examen más detallado de los mecanismos subyacentes y las intervenciones para las secuelas neuropsiquiátricas post-virales, que probablemente serán heterogéneas y extensas.
Instamos a la atención de la comunidad biomédica a las necesidades de monitoreo longitudinal de los síntomas neuropsiquiátricos y el estado neuroinmune en personas expuestas al SARS-CoV-2 en diferentes momentos a lo largo del curso de la vida, incluso en el útero, durante el desarrollo infantil, en la edad adulta y en la edad avanzada. edad, para apreciar y mitigar completamente los impactos perjudiciales a largo plazo de COVID-19 en el cerebro y el comportamiento. Por lo tanto, una perspectiva de psiconeuroinmunología será invaluable para abordar esta crisis de salud pública en rápido desarrollo.
Fuente:
Are we facing a crashing wave of neuropsychiatric sequelae of COVID-19? Neuropsychiatric symptoms and potential immunologic mechanisms
Show more