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Uso de medicamentos antidepresivos durante la lactancia
Abstracto
Realizamos una búsqueda electrónica utilizando MEDLINE, PreMEDLINE, Current Contents, Biological Abstracts y PsycINFO desde junio de 2002 hasta diciembre de 2008 utilizando los siguientes términos: “antidepressant drug”, “antidepresivos”, “human milk”, “lactation” y “lactancia materna” y el nombre genérico de cada antidepresivo. Se obtuvieron artículos en idioma inglés con informes de antidepresivos en suero materno o leche materna, suero infantil y resultados clínicos a corto y largo plazo en los lactantes. La búsqueda arrojó un total de 31 artículos empíricos. La lactancia materna y los tratamientos antidepresivos no son mutuamente excluyentes. La sertralina, la paroxetina, la nortriptilina y la imipramina son los medicamentos más basados en evidencia para su uso durante la lactancia.
La leche humana representa la fuente primaria ideal de nutrientes, defensas inmunológicas y factores promotores del crecimiento para los recién nacidos a término y prematuros, y proporciona a la pareja madre-hijo importantes beneficios para la salud a corto y largo plazo. Los lactantes amamantados tienen menos riesgo de mortalidad y morbilidad (es decir, infecciones gastrointestinales y respiratorias, infecciones urinarias, sepsis, meningitis, enterocolitis necrotizante). La lactancia materna sigue ofreciendo beneficios para la salud durante y después de la primera infancia. Estos incluyen un menor riesgo de asma, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus y cánceres hematológicos durante la infancia, así como una menor tasa de obesidad y asma en la adolescencia. La lactancia materna también aporta beneficios para la salud de la madre. Se ha asociado con un riesgo reducido de cáncer de ovario y de mama, así como con retención de peso y sangrado posparto ( 1 ) ( 2 ). Además, el contacto corporal íntimo durante la lactancia comprende la comunicación interpersonal inicial y facilita el apego madre-bebé. Tanto la Academia Estadounidense de Pediatría como la Organización Mundial de la Salud recomendaron el uso de leche materna exclusiva durante 6 meses para todos los bebés con la opción de sustitutos adecuados solo para los bebés que no pueden ser amamantados ( 2 ) ( 3 ).
Se ha estimado que la prevalencia de la depresión posparto (DPP) llega al 14,5% ( 4 ). Las madres deprimidas pueden preferir evitar el tratamiento farmacológico debido a la preocupación por los efectos adversos en los lactantes ( 5 ) ( 6 ). Las mujeres con depresión posparto que están amamantando reciben menos recetas de medicamentos psicotrópicos en comparación con las mujeres que no amamantan y tienen más probabilidades de elegir un tratamiento no farmacológico ( 5 ). Aunque se ha demostrado que la psicoterapia es eficaz en el tratamiento de la depresión posparto ( 6 ), no está ampliamente disponible en entornos públicos. La alta prevalencia de PPD no tratada es un problema de salud importante debido a su asociación con deterioro funcional de la madre, riesgo elevado de psicopatología en los niños y efectos en la relación madre-hijo ( 7 ) ( 8 ).
Considerar el uso de antidepresivos durante la lactancia es un enigma clínico común debido a la frecuencia con la que ocurre la depresión posparto. Los medicamentos antidepresivos también son apropiados para el tratamiento de otros trastornos comunes en mujeres en edad fértil, como el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno obsesivo-compulsivo y la bulimia ( 9 ). Por lo tanto, los médicos frecuentemente encontrarán preguntas desafiantes como: 1) ¿Cuáles son los riesgos de una enfermedad materna no tratada? 2) ¿La lactancia materna y el tratamiento con medicamentos antidepresivos son mutuamente excluyentes? 3) ¿Existe evidencia que respalde que los antidepresivos específicos son más favorables para su uso durante la lactancia? 4) ¿Qué se sabe sobre los antidepresivos lanzados más recientemente? 5) ¿Existen estrategias prácticas que reduzcan la exposición del bebé a los antidepresivos? 6) ¿Cómo se pueden monitorear en el lactante los posibles efectos adversos relacionados con la transmisión de drogas a través de la leche materna?
La evidencia disponible sobre los efectos de los antidepresivos durante la lactancia consiste en gran medida en informes de casos y estudios de muestras pequeñas. En junio de 2004 se publicó en el American Journal of Psychiatry una revisión detallada y un análisis conjunto de los niveles de antidepresivos en madres lactantes, leche materna y lactantes ( 10 ). Este artículo incluyó publicaciones hasta junio de 2002, a partir de búsquedas en MEDLINE, PreMEDLINE, Current Contants, Biological Abstracts y PsychINFO (hasta julio de 2002), además de búsquedas bibliográficas de estos artículos identificados. Los resultados de los análisis combinados indicaron que era poco probable que los lactantes amamantados expuestos a paroxetina y sertralina desarrollaran niveles séricos detectables del fármaco. Los bebés expuestos a la fluoxetina a través de la leche materna tenían más probabilidades de desarrollar niveles elevados del fármaco, especialmente si las madres comenzaron el tratamiento durante el embarazo (debido a la carga prenatal). Los datos sobre citalopram fueron limitados en comparación con otros ISRS, pero sugirieron que algunos bebés desarrollaron niveles séricos cuantificables del fármaco que pueden estar asociados con efectos adversos.
Weissman et al. ( 10 ) informaron que se habían identificado efectos adversos a corto plazo para la doxepina (un tricíclico), citalopram, paroxetina y fluoxetina, mientras que los datos sobre los efectos a largo plazo eran limitados. Los autores concluyeron que las mujeres que amamantan pueden optar razonablemente por usar antidepresivos y que no se justifica la medición de laboratorio rutinaria de los niveles de fármacos en suero infantil con fines clínicos. Los autores sugirieron la evaluación de los niveles séricos del lactante como una medida directa de la exposición infantil en futuras investigaciones, ya que la exposición infantil a las drogas está influenciada no sólo por la cantidad ingerida durante la lactancia sino también por la capacidad de metabolizar la droga.
Los objetivos de este artículo son: 1) Proporcionar los resultados de una búsqueda bibliográfica con las mismas bases de datos que en Weissman et al. ( 10 ) desde la fecha final de su búsqueda (junio de 2002) hasta diciembre de 2008. 2) Comparar los datos derivados del conjunto más reciente de artículos con las publicaciones originales para determinar si es apropiado un cambio en las recomendaciones. 3) Presentar datos de antidepresivos lanzados recientemente y brindar orientación clínica sobre su uso.
MÉTODOS
Se realizó una búsqueda electrónica utilizando MEDLINE, PreMEDLINE, Current Contents, Biological Abstracts y PsycINFO desde junio de 2002 hasta diciembre de 2008 utilizando los siguientes términos de búsqueda clave: “antidepressant drug”, “antidepresivos”, “human milk”, “lactation” y “lactancia materna” y el nombre genérico de cada agente antidepresivo. Se obtuvieron artículos en idioma inglés con informes de antidepresivos en suero materno o leche materna, suero infantil y resultados clínicos a corto y largo plazo en los lactantes. Este procedimiento arrojó un total de 63 artículos que reportaban los siguientes tipos de publicaciones: editoriales (N=2), cartas al editor (N=5); revisiones con recomendaciones prácticas de los autores (N=25); directrices prácticas desarrolladas por comisiones científicas (N=3); artículos empíricos (N=31), de los cuales 12 fueron informes de casos únicos y 19 fueron series de casos de muestras pequeñas (N≤20). Identificamos los artículos empíricos enumerados a continuación: recaptación selectiva serotoninérgica (ISRS) (N = 20); inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenérgicos (IRSN) (N = 4), respectivamente venlafaxina (N = 3) y duloxetina (N = 1); antidepresivos tricíclicos/heterocíclicos (ATC) (N=1); antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico (NaSSA: mirtazapina) (N=3); e inhibidor de la recaptación de dopamina y norepinefrina (NDRI: bupropión) (N=5).
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS/HETEROCÍCLICOS (ATC)
Los antidepresivos tricíclicos y heterocíclicos exhiben su efecto terapéutico bloqueando la recaptación de noradrenalina, dopamina y serotonina, dependiendo el nivel de bloqueo del agente específico. Los antidepresivos tricíclicos se asocian con toxicidad cardíaca en caso de sobredosis, así como con una variedad de efectos adversos debido a sus múltiples impactos en los receptores. Como consecuencia, el uso de tricíclicos ha disminuido en la práctica clínica. Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de nortriptilina (TCA) versus sertralina (ISRS) para la PPD identificó tasas similares de respuesta y remisión ( 11 ). La tasa de efectos secundarios o deterioro debido a los efectos secundarios no difirió en las mujeres tratadas con nortriptilina en comparación con las tratadas con sertralina. Aunque la carga de efectos secundarios no difirió en los grupos tratados con TCA o ISRS, los perfiles específicos sí lo hicieron, con sequedad de boca, sed, estreñimiento en el grupo tratado con TCA y dolores de cabeza, transpiración y sofocos en el grupo tratado con ISRS ( 11 ). En este ensayo clínico aleatorizado se incluyeron mujeres en período de lactancia. Dieciséis mujeres del grupo NTP estaban amamantando y proporcionaron muestras de madre e hijo. La edad media de los lactantes fue de 5,9 semanas. Los niveles séricos de NTP infantil variaron desde no detectable (ND) hasta 4 ng/ml; El E-10-hidroxiNTP osciló entre ND y 7 ng/ml, y el Z-10-hidroxiNTP osciló entre ND y 8 ng/ml. No se observaron eventos adversos en los bebés.
La mayoría de los datos disponibles sobre los niveles séricos infantiles de ATC incluyen NTP e imipramina, que en la mayoría de los casos no son detectables y no se han asociado con eventos clínicos adversos. La doxepina (que es muy sedante y tiene un metabolito con una vida media larga) se ha asociado con sedación y depresión respiratoria y se ha considerado ampliamente contraindicada ( 12 ) ( 13 ). Los ATC pueden considerarse tratamientos de primera elección para mujeres con PPD cuando la madre ha sido tratada con éxito por episodios anteriores y no existen contraindicaciones actuales para su uso, como el suicidio.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA REABPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS)
Más allá de la actividad principal de inhibición selectiva de la recaptación serotoninérgica, diferentes ISRS muestran inhibición de la recaptación noradrenérgica y dopaminérgica, antagonismo de los receptores de serotonina 2C, muscarínicos y sigma 1, así como inhibición de la síntesis de óxido nítrico y de varias enzimas del citocromo P450. Durante los primeros días de tratamiento pueden producirse efectos adversos debido al rápido aumento de los niveles de serotonina en determinadas regiones del cuerpo. Estos efectos suelen ser leves y se resuelven debido a la desensibilización de los receptores postsinápticos. Sin embargo, Wisner et al ( 11 ) recomendaron comenzar con la mitad de la dosis habitual de ISRS en mujeres con PPD debido al aumento de la sensibilidad inicial, lo que provocó dolor de cabeza intenso en varios sujetos en un ensayo aleatorizado. Debido a su relativa seguridad en caso de sobredosis, los ISRS se prescriben ampliamente y, a menudo, son los antidepresivos de primera elección. Los datos publicados desde el artículo de Weissman et al ( 10 ) son consistentes con sus hallazgos.
CITALOPRAM
Desde junio de 2002 se han publicado cuatro estudios controlados y un informe de caso sobre citalopram. Heikkinen et al. ( 14 ) inscribieron a 11 madres que tomaban citalopram (20-40 mg al día) durante el embarazo y la lactancia y a un grupo de control de 10 madres que no tomaban el medicamento. Las medidas de resultado fueron el peso del bebé y el desarrollo neurológico durante 1 año. El peso de los bebés de madres tratadas con citalopram no difirió del peso de los bebés de madres sin fármacos. Los pediatras y fisioterapeutas consideraron normal el desarrollo neurológico de todos los bebés. Los autores controlaron los niveles de citalopram y sus metabolitos activos (didesmetilcitalopram y desmetilcitalopram) en plasma y leche materna durante el embarazo y hasta 2 meses después del parto. El nivel del fármaco en la leche materna disminuyó a lo largo del tiempo como se esperaba (semana 2 = 445 ± 141 nmol/L; mes 2 = 278 ± 91 nmol/L). En comparación con el nivel del fármaco en la leche materna, las concentraciones séricas del lactante fueron muy bajas (semana 2 = 9,8 ± 6,5 nmol/L; mes 2 = 3,3 ± 2,2 nmol/L). La dosis media estimada de citalopram infantil fue del 0,3% a las 2 semanas y del 0,2% a los 2 meses después del parto. En línea con Weissman et al. ( 10 ), las proporciones leche/plasma (M/P) oscilaron entre 1,2 y 3,3 para citalopram, entre 1,3 y 4,1 para desmetilcitalopram y entre 1,1 y 4,6 para didesmetilcitalopram. Curiosamente, la M/P de los tres compuestos disminuyó significativamente durante los dos primeros meses después del nacimiento. Estos resultados sugirieron una exposición mínima del bebé al citalopram y no hay evidencia de impacto clínico al año de edad.
Hendrick et al ( 15 ) compararon 78 lactantes con madres que tomaban una variedad de ISRS y lactantes de 6 meses de edad amamantados de una población normativa. El resultado fue el peso a los 6 meses de edad y no se encontraron diferencias entre los grupos. Sólo 3 bebés estuvieron expuestos al citalopram y no se proporcionaron datos sobre el nivel de exposición infantil. Berle et al ( 16 ) compararon 26 lactantes cuyas madres fueron tratadas con una variedad de ISRS en monoterapia (edad media 19 semanas) con 68 lactantes cuyas madres no tomaban medicamentos (edad media 16 semanas). Diez bebés (edad media de 18 semanas) estaban en el grupo tratado con citalopram. Los eventos adversos a corto plazo no difirieron entre los dos grupos. Los autores encontraron niveles séricos detectables pero bajos de citalopram en 6 de los 10 bebés (nivel medio de 1,9 mmol/L). Los autores también midieron los genotipos del citocromo P450 de CYP2C19 para identificar metabolizadores lentos que probablemente desarrollen eventos adversos específicos de los medicamentos. Una madre tratada con citalopram fue identificada como metabolizadora lenta (homocigótica para la mutación inactivante CYP2C19*2). Aunque esta madre tenía la concentración sérica más alta del fármaco (394 nmol/L) entre el grupo tratado con citalopram, sus hijos gemelos, metabolizadores rápidos (ambos heterocigotos para la misma mutación) tenían niveles séricos bajos de citalopram (2 y 3 mmol/L respectivamente). ) (Berle JO, comunicación personal: 29 de enero de 2009).
Lee et al ( 17 ) compararon la frecuencia de los signos en 31 bebés con madres deprimidas tratadas con citalopram, 12 bebés con madres deprimidas tratadas con una variedad de ISRS y 31 bebés con madres sanas sin medicamentos. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la frecuencia de los signos infantiles informados por las madres y los médicos. Entre los bebés de madres tratadas con citalopram, el 9,7% presentó disminución de la alimentación, cólicos e irritabilidad en comparación con ningún signo en los bebés de madres tratadas con otros ISRS, y se requirió cualquier intervención. No se proporcionaron medidas de exposición infantil. Franssen et al. ( 18 ) informaron el caso de un bebé de una madre que tomaba citalopram (40 mg al día) durante el embarazo y la lactancia. El bebé tuvo respiración irregular, hipotonía y alteraciones del sueño durante las 3 semanas posteriores al parto que se resolvieron gradualmente. De acuerdo con Heikkenen et al ( 14 ), la dosis relativa a los 25 y 53 días después del parto fue respectivamente del 0,9% y el 1,8%, y la M/ P fueron 2,0 y 2,8, respectivamente, en los mismos momentos.
ESCITALOOPRAM
El escitalopram es el estereoisómero S (enantiómero) terapéuticamente activo del citalopram ISRS y se destaca por su inhibición altamente selectiva de la recaptación de serotonina. Desde junio de 2002 se han publicado un estudio con una muestra pequeña y cuatro informes de casos. Rampono et al ( 19 ) evaluaron la exposición al escitalopram y su metabolito activo en 8 bebés de madres que tomaban una dosis media de 10 mg diarios del fármaco. La M/P y la dosis relativa de escitalopram más demetilescitalopram fueron de 2,2 y 5,3% respectivamente. Un neonatólogo no notó eventos adversos a corto plazo ni anomalías del desarrollo. Gentile ( 20 ) informó el caso de una madre deprimida que tomó escitalopram (20 mg al día) en la semana 24 de gestación y suspendió la terapia gradualmente durante el período de 2 meses antes del parto. La madre reinició el tratamiento con escitalopram en la misma dosis después del nacimiento. El bebé no tuvo eventos adversos, según lo evaluado por un pediatra hasta los 3 meses de edad, pero no se proporcionaron medidas de exposición infantil.
Potts et al l ( 21 ) informaron un caso de enterocolidades necrotizantes (ECN) en el quinto día posnatal en un recién nacido a término expuesto a escitalopram (20 mg diarios) en el útero y durante la lactancia. La madre continuó tomando escitalopram y suspendió la lactancia. Los autores comentaron sobre los posibles mecanismos que pueden aumentar el riesgo de ECN, incluido un estado de hipercoagulabilidad resultante de la abstinencia de los ISRS, así como la vasoconstricción debido a la inhibición de la producción de óxido nítrico por los ISRS. Es importante señalar que la causalidad no se puede inferir a partir de un solo informe de caso; sin embargo, se han notificado previamente casos de ECN en 2 recién nacidos a término cuyas madres tomaron paroxetina durante el embarazo en asociación con otros agentes (desipramina y buspirona, respectivamente) ( 22 ). El aspecto interesante de los casos anteriores es que la ECN es inusual en bebés a término.
En el caso de una madre que tomaba escitalopram (20 mg al día) en combinación con reboxetina (4 mg al día), la dosis relativa de escitalopram fue del 4,6% y no se observaron eventos adversos en el lactante ( 23 ). Castberg et al ( 24 ) evaluaron los niveles de exposición y los eventos adversos a corto plazo en un lactante con madre tratada con escitalopram a la semana 1 y a las 7,5 semanas de edad. A la semana 1, la madre estaba tomando escitalopram (5 mg al día) y en la semana 7,5 aumentó la dosis a 10 mg al día y añadió valproato (1200 mg/día). Las dosis relativas de escitalopram a la semana 1 y 7 después del parto fueron del 5,1% y el 7,7%, respectivamente, y la M/P fue de 2,49 y 2,03 en los mismos momentos. El bebé no presentó anomalías clínicas según lo informado por la madre y el médico de cabecera.
FLUOXETINA
El ISRS fluoxetina se caracteriza por su larga vida media, que oscila de 1 a 3 días después de una dosis única y de 4 a 6 días después de un uso prolongado. Del mismo modo, su metabolito activo. La norfluoxetina tiene una vida media de hasta 16 días. Sus características farmacocinéticas explican por qué la fluoxetina tiene más probabilidades que otros ISRS de producir niveles cuantificables en la leche materna y el suero infantil. Además, la exposición en el útero puede provocar una carga prenatal que contribuye a los niveles séricos del lactante posnatal.
Desde 2002 se han publicado cinco estudios controlados y dos no controlados. En Heikkinen et al ( 25 ) se reclutaron 11 madres que tomaban fluoxetina (20-40 mg al día) durante el embarazo y la lactancia y un grupo de control de 10 madres sin medicación. Se comparó el peso y el desarrollo neurológico de sus bebés durante 1 año. Los pesos de los bebés no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos y los pediatras y fisioterapeutas consideraron normal el desarrollo neurológico de todos los bebés. Los autores monitorearon los niveles plasmáticos y mamarios de fluoxetina y su metabolito activo norfluoxetina durante el embarazo hasta 2 meses después del parto con una sola muestra de leche materna y plasma infantil en varios momentos. La concentración plasmática infantil de fluoxetina más norfluoxetina disminuyó durante los primeros dos meses (desde 334 ± 173 nmol/l el segundo día hasta 22 ± 14 2 meses después del parto). El M/P osciló entre 0,3 y 2,2 y entre 0,1 y 1,7, respectivamente, para fluoxetina y norfluoxetina. La dosis relativa de fluoxetina más norfluoxetina fue del 2,4 % a las 2 semanas y del 3,8 % a los 2 meses después del parto. Estos resultados sugirieron una exposición mínima del bebé a la droga. No se observó evidencia de eventos adversos a corto plazo o impacto en el desarrollo neurológico al año de edad. En dos estudios controlados que consideraron una variedad de ISRS, dos mujeres lactantes fueron tratadas con fluoxetina. Berle et al ( 16 ) detectaron solo el metabolito activo norfluoxetina en el suero (47 nmol/L) de un lactante y no se informaron eventos adversos. En el único caso de lactante de una madre tratada con fluoxetina descrito por Lee et al ( 17 ) se observó cualquier efecto adverso. En otro estudio, 29 lactantes amamantados no diferían en peso a los 6 meses en comparación con una población normativa ( 15 ). En ambos estudios se proporcionó cualquier medida de exposición infantil. Oberlander et al ( 26 ) encontraron niveles séricos detectables de fluoxetina en 7 bebés con exposición prenatal y posnatal a fluoxetina (dosis media de 21,4 mg al día). La fluoxetina fue detectable en el suero de 2 de los 7 lactantes (nivel medio de 2 ng/ml) y la M/P fue de 0,65. Kim et al ( 27 ) evaluaron a 23 mujeres que tomaban fluoxetina (10-30 mg al día) y recogieron muestras en un momento medio de 3,7 meses después del parto. La dosis relativa de fluoxetina y norfluoxetina fue de 0,54 y 0,57 respectivamente, y la M/P para los dos compuestos fue de 0,62 y 0,60, respectivamente.
Epperson et al ( 28 ) estudiaron el efecto de la captación de serotonina en las plaquetas en 11 pares de madres e hijos (edad media del lactante al inicio del estudio, antes y después de 4 a 12 semanas de tratamiento materno con fluoxetina (20-40 mg al día). Si bien las madres mostraron la marcada disminución esperada en las plaquetas de serotonina, sólo un bebé tuvo poca o ninguna disminución en las plaquetas de serotonina. Además, no se observaron eventos adversos en los lactantes, ya que las plaquetas y las neuronas comparten el mismo transportador de serotonina, este informe sugiere que. La fluoxetina administrada al bebé a través de la leche materna tuvo un impacto mínimo sobre el bloqueo de la serotonina en el cerebro del bebé.
FLUVOXAMINA
La fluvoxamina no tiene metabolitos activos y su vida media media es de 15,6 horas, la vida media más corta entre todos los ISRS. Desde el artículo de Weissman et al ( 10 ), se han publicado dos estudios controlados (con fluvoxamina, uno entre una variedad de ISRS) y un informe de caso. Hendrick et al ( 15 ) informaron que 3 bebés expuestos a fluvoxamina no diferían en peso en comparación con los bebés no expuestos amamantados a los 6 meses. Lee et al ( 17 ) informaron un caso único de lactante con madre tratada con fluvoxamina, en el que se observó algún evento adverso. En ambos estudios no se proporcionaron medidas de exposición infantil. Gentile et al ( 29 ) informaron un caso de lactante amamantado parcialmente durante 3 meses. La madre tomó fluovoxamina (200 mg al día) y quetiapina (400 mg al día). No se observaron anomalías clínicas; sin embargo, la madre suspendió la lactancia debido a una producción insuficiente de leche. No se proporcionaron medidas de exposición infantil.
PAROXETINA
Desde junio de 2002, se han publicado cuatro estudios controlados (dos de los cuales consideran la paroxetina entre una variedad de ISRS) y cuatro casos. Berle et al ( 16 ) calcularon la exposición infantil a la paroxetina en 6 lactantes con una edad media de 16 semanas. La paroxetina no fue detectable en ningún suero infantil. No se informó evidencia de eventos adversos a corto plazo. Los autores también midieron los genotipos del citocromo P450 de CYP2D6 para identificar metabolizadores lentos que probablemente desarrollen eventos adversos específicos de los medicamentos. Una madre y su bebé fueron identificados como portadores del perfil de metabolizador lento CYP2D6 (ambos homocigotos para la mutación inactivante CYP2D6*4). A pesar de que la madre tenía la concentración sérica más alta del fármaco entre las madres tratadas con paroxetina (210 nmol/L), la paroxetina no fue detectable en el suero de su bebé, que también era un metabolizador lento. En Hendrick et al ( 15 ), 15 lactantes cuyas madres tomaban fluoxetina no difirieron en peso en comparación con los lactantes no expuestos amamantados a los 6 meses ( 15 ). En Lee et al ( 17 ) 3 lactantes de madres tratadas con paroxetina no tuvieron ningún efecto adverso. En ambos estudios se proporcionó cualquier medida de exposición infantil. Merlob et al ( 30 ) compararon el aumento de peso y el desarrollo neurológico a los 3, 6 y 12 meses de edad en 27 lactantes de madres tratadas con paroxetina, 27 lactantes de madres sin drogas y 19 lactantes alimentados con biberón de madres sin drogas. . El peso a los 6 y 12 meses no difirió entre los grupos y el desarrollo fue normal en todos los bebés. Un bebé con madre tratada con paroxetina desarrolló irritabilidad. No se proporcionaron medidas de exposición infantil. Misri et al ( 31 ) informaron 4 casos de lactantes de madres tratadas con paroxetina en asociación con quetiapina. Sólo en un lactante el nivel de paroxetina en la leche materna fue detectable (776 nmol/L) y el nivel estimado de exposición a paroxetina fue inferior a 0,26 mg/kg por día. Dos bebés mostraron un desarrollo típico, mientras que dos bebés mostraron un retraso leve pero no tenían niveles detectables del medicamento en la leche.
SERTRALINA
Desde junio de 2002, se han publicado cuatro estudios controlados (tres de los cuales consideran la sertralina entre una variedad de ISRS), un estudio no controlado y un informe de caso. En Lee et al ( 17 ), sólo dos casos fueron tratados con sertralina y no se observaron efectos adversos (no se muestran datos sobre la exposición infantil). En Hendrick et al., ( 15 ) 25 lactantes amamantados de madres tratadas con sertralina no diferían en peso de los lactantes de control a los 6 meses. No se proporcionó ninguna medida de la exposición infantil. Oberlander et al ( 26 ) encontraron niveles séricos detectables pero bajos de sertralina en 4 bebés de 2 meses de edad de madres que recibieron tratamiento prenatal y posnatal (dosis media de 87 mg al día). La sertralina no fue detectable en ninguno de los lactantes y el M/P fue de 1,02. Stowe et al ( 32 ) evaluaron la exposición a la sertralina y su metabolito activo desmetilsertralina en 26 lactantes cuyas madres recibían una dosis media de 124 mg al día. La sertralina y su metabolito fueron detectables en el 18% y el 50% de los casos, respectivamente. Utilizando un modelo matemático, los autores encontraron que la dosis relativa de sertralina y su metabolito era 0,54 de la dosis materna. No se informaron efectos adversos en los bebés. Dado que las concentraciones más altas de los compuestos se encontraron en la leche final entre 8 y 9 horas después de la ingestión, los autores sugirieron que se podría lograr una reducción de la exposición infantil desechando la leche materna entre 8 y 9 horas después de la ingesta materna del medicamento. Esta estrategia también ha sido recomendada por la Academia de Medicina de Lactancia Materna ( 33 ). Sin embargo, sigue siendo teórico si esta estrategia produce una reducción clínicamente significativa en una exposición ya baja.
En Wisner et al. ( 11 ) 13 mujeres en el grupo SERT estaban amamantando y proporcionaron muestras de madre e hijo. La edad media de los lactantes fue de 5,9 semanas. La sertralina fue no detectable (ND) en el suero infantil (<2 ng/ml) y el metabolito N-desmetil-SERT osciló entre ND y 6 ng/ml. No se observaron eventos adversos. En un informe de caso de Hackett et al ( 23 ), se tomó sertralina (300 mg al día) en combinación con reboxetina (8 mg al día). La dosis relativa de sertralina más su metabolito activo (desmetilsertralina) fue del 3,7%. No se observaron eventos adversos a corto plazo ni anomalías del desarrollo neurológico según la evaluación del desarrollo de Denver.
INHIBIDORES DE LA REABPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN)
Los IRSN (venlafaxina, desmeetilvenlafaxina y duloxetina) muestran sus efectos terapéuticos mediante la inhibición combinada de la recaptación de serotonina y noradrenalina y una inhibición menos potente de la recaptación dopaminérgica. El metabolito de venlafaxina (desmtilvenlafaxina) se lanzó recientemente, pero no hay datos disponibles.
VENLAFAXINA
Desde junio de 2002 se han publicado un estudio controlado (que considera la venlafaxina entre una variedad de ISRS) y dos casos. En Berle et al. ( 16 ) sólo 3 casos fueron tratados con venlafaxina. Venlafaxina se detectó solo en un bebé, mientras que su metabolito O-desmetilvenlafaxina se detectó en todos los bebés. La concentración sérica infantil de venlafaxina más su metabolito O-desmetilvenlafaxina fue de 91 nmol/l y la dosis relativa fue de 10,2 (valores medios). En Misri et al ( 31 ). Dos lactantes de madres tratadas con venlafaxina que tomaban 75 mg y 225 mg al día, respectivamente, mostraron niveles detectables del fármaco en la leche materna (371 nmol/L y 1179 nmol/L respectivamente) y ninguna anomalía en el desarrollo al año de edad. La venlafaxina administrada a través de la leche materna se ha propuesto como una estrategia para atenuar el síndrome de abstinencia después de la exposición intraútero ( 34 ).
DULOXETINA
La duloxetina está indicada no sólo para el tratamiento de la depresión y los trastornos de ansiedad sino también para el tratamiento del dolor neuropático asociado con la diabetes. La duloxetina tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 12 horas (rango de 8 a 17 horas) y sus principales metabolitos circulantes no contribuyen significativamente a la actividad farmacológica.
Desde junio de 2002 sólo se ha publicado un estudio no controlado. Lobo et al ( 35 ) evaluaron la farmacocinética del fármaco en 6 mujeres que tomaron 40 mg de duloxetina cada 12 horas durante 3,5 días. Después de la séptima dosis, se obtuvieron muestras de plasma y leche durante 12 horas. La leche a M/P fue de 0,25 y la dosis relativa de duloxetina fue de 0,14%. No se evaluaron los eventos adversos infantiles.
ANTIDEPRESIVO NORADRENÉRGICO Y SEROTONÉRGICO ESPECÍFICO (NaSSA)
MIRTAZAPINA
El mecanismo terapéutico de la mirtazepina consiste en bloquear los receptores adrenérgicos alfa-2 presinápticos que normalmente inhiben la liberación de noradrenalina y serotonina. Su vida media es de 37 horas. Desde junio de 2002, se han publicado un estudio no controlado y dos informes de casos que representan los primeros estudios que proporcionan datos cuantitativos sobre la exposición infantil a los antidepresivos NaSSA. Kristensen et al. ( 36 ) calcularon la transferencia de mirtazapina y su metabolito a la leche materna en 8 lactantes de madres tratadas con mirtazapina (dosis media de 38 mg al día). La M/P media para mirtazapina y desmetilmirtazapina fue 1,1 y 0,6, y la dosis relativa de los dos compuestos combinados fue 1,9%. Aichhorn et al ( 37 ) describieron el caso de un lactante cuya madre tomaba 30 mg diarios de mirtazapina. El fármaco estaba presente en la leche materna después de 6 semanas de tratamiento (7 y 18 ng/ml en la primera y última leche, respectivamente), y el pediatra no observó anomalías psicomotoras. En el caso reportado por Klier et al. ( 38 ), aunque la mirtazapina fue detectable en la leche materna 10 horas después de que la madre tomara 22,5 mg del fármaco (61 ng/ml en la leche anterior, 90 ng/ml en la leche final), los niveles séricos del lactante eran indetectables a las 12,5 horas. posdosis.
INHIBIDOR DE LA REABPTACIÓN DE NOREPINEFRINA Y DOPAMINA (NDRI)
BUPROPIÓN
El bupropión actúa como inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina y como antagonista nicotínico. Su vida media es de 20 horas y se convierte en múltiples metabolitos activos, el más potente de los cuales es el 6-hidroxibupropión. El bupropión se utiliza a menudo como estrategia de aumento de los ISRS o IRSN. El bupropión no se asocia con aumento de peso ni disfunción sexual.
Desde junio de 2002 se han publicado cinco casos únicos y un estudio de cohorte. Baab et al ( 39 ) calcularon la exposición infantil al bupropión y su metabolito activo en 2 lactantes de madres que tomaban 150 mg de bupropión. Los niveles séricos del lactante fueron indetectables en ambos casos (<5 y <10 ng/ml) a las 17 y 39,5 semanas de edad, respectivamente. Los pediatras no observaron ningún evento adverso ( 39 ). Chaudron et al ( 40 ) informaron de un caso único de convulsiones en un lactante de 6 meses después de cuatro días de tratamiento de la madre con bupropión de liberación sostenida (dosis inicial de 150 mg y aumento a 300 mg después de 36 horas). La madre suspendió el buproprión y comenzó a sertralina, sin que el bebé sufriera más convulsiones. No se obtuvo confirmación de laboratorio de exposición materna o infantil. En un ensayo abierto de bupropión de liberación sostenida para la PPD ( 41 ), 2 mujeres estaban amamantando y no informaron eventos adversos en sus bebés. No se proporcionaron datos adicionales sobre la exposición infantil. En el estudio de Haas et al ( 42 ) 10 voluntarias sanas en posparto tomaron 150 mg de bupropión durante 3 días y luego 300 mg durante 4 días. El bupropión y sus metabolitos activos (hidroxibupropión, eritrohidrobupropión, treohidrobupropión) estaban presentes en la leche materna (niveles medios 45,2, 104,6, 72,1, 459 ng/ml, respectivamente). El M/P promedio para bupropión, hidroxibupropión, eritrohidrobupropión y treohidrobupropión fue 2,8, 0,1, 0,9 y 1,2, respectivamente. Se esperaba que la exposición infantil promedio fuera del 2% de la dosis materna estándar en base molar. Las madres no notaron efectos adversos.
RECOMENDACIONES PRÁCTICAS
Las recomendaciones se basan en informes de casos únicos, estudios con muestras pequeñas (raramente casos y controles), consenso y opiniones de expertos (Nivel B, C, D de recomendación según el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido)( 43 ). Además, los estudios empíricos con muestras más grandes (N ≥ 20) incluyeron una variedad de antidepresivos, lo que limita los datos sobre agentes específicos. Las recomendaciones prácticas derivadas de los datos publicados proporcionan orientación clínica a medida que evoluciona la evidencia científica.
Hasta la fecha, tres comisiones científicas desarrollaron directrices prácticas sobre el uso de antidepresivos durante la lactancia ( 33 )( 44 )( 45 ). Convergen en recomendar lo siguiente: 1) La elección del tratamiento específico de las madres lactantes debe derivar de un análisis personalizado riesgo-beneficio considerando el riesgo de enfermedad materna no tratada, el riesgo/beneficio del tratamiento específico, el riesgo/beneficio de la lactancia materna. para la pareja madre/bebé ( 46 ) (verFigura 1). 2) Se debe proporcionar información completa sobre disponibilidad y riesgo/beneficio de los tratamientos para facilitar la toma de decisiones informadas del paciente. 3) Las intervenciones no farmacológicas, como la psicoterapia ( 6 ), deben considerarse de primera línea para el tratamiento de la depresión posparto de leve a moderada. 4) Se deben considerar los antidepresivos (solos o en combinación con intervenciones no farmacológicas) para mujeres con depresión de moderada a grave o que no responden (o rechazan) los tratamientos psicológicos. 5) La elección del antidepresivo específico debe basarse en factores clínicos, particularmente en tratamientos previos eficaces. 6) Si la mujer sufre el primer episodio en su vida, la sertralina o la paroxetina deben ser los fármacos de primera elección. 7) El antidepresivo debe iniciarse con la dosis eficaz más baja y aumentarse lentamente. 8) Se prefiere la monoterapia. 9) Se deben monitorear las condiciones clínicas de las madres y los lactantes, particularmente en el caso de los lactantes enfermos o con bajo peso al nacer. 10) Los niveles séricos infantiles no se recomiendan de forma rutinaria, sino sólo si están clínicamente indicados y por un laboratorio de investigación.
Existe controversia sobre si las evaluaciones actuales son precisas al estimar la exposición infantil a las drogas a través de la lactancia materna, y se han explorado métodos de laboratorio innovadores para reflejar la concentración sérica infantil utilizando leche materna ( 47 ) ( 48 ). Sin embargo, hasta la fecha los parámetros biológicos disponibles carecen de fiabilidad y no se correlacionan con los resultados clínicos. Gentile et al ( 49 ) propusieron un índice de seguridad específico (BI-ASI) basado en la frecuencia y el grado de gravedad de los eventos adversos en los lactantes. De manera similar, basándose en la literatura científica disponible, Hale ( 50 ) desarrolló categorías de riesgo de lactancia para una variedad de medicamentos, incluidos los antidepresivos, que pueden consultarse en la práctica clínica.
CONCLUSIONES
Para este artículo hemos actualizado el material del artículo publicado por Weisman et al. en 2004 ( 10 ), ampliando los datos para agentes más nuevos (Tabla n.1). En línea con sus resultados, hallazgos recientes confirman que los antidepresivos difieren con respecto a la exposición infantil. Los datos siguen siendo limitados, las correlaciones con los resultados clínicos requieren una mayor sofisticación metodológica y no se han establecido tasas de eventos adversos. No podemos concluir que los niveles indetectables del fármaco no tengan efectos a corto o largo plazo, ni que los niveles mensurables del fármaco en el suero infantil estén asociados con eventos adversos. Además, los estudios recientes que evalúan los efectos a largo plazo de los antidepresivos administrados a través de la leche materna se limitan a bebés de un año de edad y a menudo se confunden con la exposición prenatal a la droga o a la depresión mayor. La única evidencia biológica indirecta de que los transmisores de serotonina pueden no verse afectados son los estudios de Epperson et al ( 28 ) ( 51 ) en los que no se observaron efectos de la serotonina plaquetaria en lactantes con madres tratadas con sertralina o fluoxetina.
tabla 1
Estudios empíricos publicados desde junio de 2002.
| Clase | Medicación individual | No. de estudios empíricos | No. de lactantes | Resumen de eventos adversos clínicos a corto y largo plazo. |
|---|---|---|---|---|
| ATC | nortriptilina | 1 | dieciséis | Ninguno |
| ISRS | Citalopram | 4 | 54 | 1 caso de respiración irregular transitoria, hipotonía, alteración del sueño durante las 3 semanas posteriores al parto ( 18 ) 1 . 3 casos de cólicos infantiles, disminución de la alimentación, irritabilidad/inquietud respectivamente ( 17 ) No se requirió intervención |
| escitalopram | 4 | 12 | 1 caso de enterocolitis necrotizante (ECN) infantil en lactante a término ( 21 ) 1 | |
| fluoxetina | 7 | 83 | Ninguno | |
| fluvoxamina | 3 | 5 | Ninguno | |
| paroxetina | 5 | 55 | 1 caso de irritabilidad ( 30 ). 2 casos de retraso leve del neurodesarrollo al año de edad ( 31 ) 2 | |
| sertralina | 6 | 69 | Ninguno | |
| IRSN | Venlafaxina | 2 | 5 | Ninguno |
| duloxetina | 1 | 6 | NE ( 35 ) 3 ¿POR FAVOR ACLARAR NE O NA COMO SE INDICA EN LA LEYENDA? | |
| NaSSA | mirtazapina | 3 | 10 | Ninguno |
| NDRI | Bupropión | 4 | 15 | 1 caso de convulsión ( 40 ) 4 |
escala
Debido a que hay datos limitados sobre bebés prematuros, se invocan riesgos teóricos basados en principios farmacológicos ( 52 ) (es decir, nefrogénesis incompleta y enzimas metabolizadoras no desarrolladas). En Wisner et al. ( 53 ) un bebé prematuro (36 semanas) de madre tratada con NTP presentó niveles de fármaco y metabolitos similares a los de los bebés a término cuyas madres comenzaron a tomar NTP al nacer. Dado que los beneficios de la leche materna a corto y largo plazo se aplican especialmente a los lactantes prematuros, la recopilación de datos sobre las mujeres que proporcionan leche materna a los lactantes prematuros sería una contribución notable a la investigación. Este trabajo requeriría una cuidadosa atención a la cantidad de leche materna en comparación con la fórmula suplementaria que recibe el bebé, así como a otros medicamentos, tanto administrados a la madre antes del parto como al bebé.
Volvemos a las preguntas enumeradas en la introducción de este manuscrito. 1) La exposición de los bebés a dosis relativamente bajas de antidepresivos a través de la leche materna debe yuxtaponerse con la de la PPD materna no tratada, que tiene consecuencias negativas bien establecidas en múltiples dominios ( 7 )( 8 )( 54 ) que se revisa en este suplemento. (Brand y Brennan), si el tratamiento de elección de la mujer es la farmacoterapia. Por ejemplo, en un estudio reciente ( 15 ), los bebés cuyas madres experimentaron depresión posparto crónica tenían un peso significativamente menor en comparación con los bebés cuyas madres tuvieron episodios cortos de depresión y los bebés de madres que no tenían depresión. En el mismo estudio, la exposición a antidepresivos durante la lactancia no afectó el peso del bebé. 2) La lactancia materna y el tratamiento con medicamentos antidepresivos no son mutuamente excluyentes. Los beneficios de la lactancia materna para la salud materna e infantil están bien documentados ( 1 )( 2 ).3). La sertralina y la paroxetina (entre los ISRS) y la nortriptilina y la imipramina (entre los ATC) son los medicamentos más basados en evidencia para su uso durante la lactancia debido a hallazgos similares en múltiples laboratorios, niveles séricos infantiles generalmente indetectables y ningún informe de eventos adversos a corto plazo. 4) La evidencia sobre los antidepresivos lanzados más recientemente está representada por estudios no controlados e informes de casos y se limita a evaluaciones a corto plazo. Estos agentes no deben ser la primera opción en mujeres posparto que desean continuar amamantando a menos que la eficacia demostrada en episodios anteriores sea clara y no existan nuevas contraindicaciones para su uso en cada mujer. 5) Aunque se han sugerido estrategias para reducir la exposición infantil a los antidepresivos (es decir, descartar la leche materna obtenida durante el nivel sérico máximo), no se ha establecido si dichas estrategias producen una reducción clínicamente significativa en una exposición ya baja. 6) El seguimiento a largo plazo de los lactantes expuestos a través de la lactancia materna, con control de la depresión materna, sigue siendo un área poco estudiada. Sin embargo, la exposición del feto durante el embarazo es sustancialmente mayor que durante la lactancia, y los datos mínimos disponibles sobre el desarrollo a largo plazo no han demostrado retrasos ( 55 )( 56 )( 57 ).
Expresiones de gratitud
El Dr. Wisner ha recibido subvenciones de Pfizer en el pasado y actualmente forma parte de la oficina de oradores de Glaxo-Smith-Kline. El esfuerzo del Dr. Wisner fue apoyado principalmente por el Instituto Nacional de Salud Mental R01 MH60335; también por Instituto Nacional de Salud Mental R01 MH071825 y R01 MH075921. Recibe apoyo para la investigación del Estado de Pensilvania y de la Fundación Heinz.
Los autores agradecen al Dr. Jan Oeystein Berle por compartir datos no publicados.
Información del colaborador
Teresa Lanza di Scalea, Departamento de Psiquiatría, Instituto Psiquiátrico Occidental y Universidad Clínica de Pittsburgh, Centro Médico 808 Bellefield Towers; 15213 Pittsburgh (PA); Teléfono: 412 246 6974; ude.cmpu@taelacsidaznal , Departamento de Neurociencias, Unidad Operativa de Psiquiatría, Universidad de Roma Tor Vergata Via Nomentana 1362, 00100 Roma; Teléfono: 06 41400129; Fax: 06 41400343.
Katherine L. Wisner, Profesora de Psiquiatría, Obstetricia y Ginecología y Ciencias de la Reproducción, Epidemiología y Estudios de la Mujer, Women's Behavioral HealthCARE, Western Psychiatric Institute and Clinic, University of Pittsburgh Medical Center, 3811 O'Hara Street, Pittsburgh, PA 15213, Tel. : 412 246 6564; Fax: 412 246 6069, ude.cmpu@LKrensiW .