Imputabilidad de los trastornos tímicos causados por el IFNα durante el tratamiento crónico de la hepatitis C – hepatitis C y depresión – La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) constituye un importante problema de salud pública, ya que afecta al 1,2 % de la población francesa. El ochenta por ciento de los contaminados por el VHC siguen portadores del virus de forma crónica aunque permanecen asintomáticos durante muchos años. La infección por VHC se asocia con síntomas psiquiátricos como la depresión. Junto con otros factores (por ejemplo, la gravedad de la enfermedad hepática), la depresión puede inducir un deterioro significativo de la calidad de vida. Por el contrario, algunas afecciones psiquiátricas pueden aumentar el riesgo de infección por VHC. En sujetos drogadictos que utilizan la vía intravenosa, la tasa de contaminación por VHC oscila entre el 74 y el 100 %. En comparación con la población general, también se ha observado una tasa de contaminación por VHC más alta en algunos otros subgrupos de sujetos (pacientes con abuso o dependencia del alcohol, con enfermedad hepática inducida por el alcohol y pacientes psiquiátricos hospitalizados).
Sin embargo, no se ha establecido ninguna explicación válida para este fenómeno. Interferón α y depresión: los interferones son una variedad de citocinas producidas naturalmente por los tejidos humanos y también se han sintetizado con fines terapéuticos (tratamiento de una variedad de cánceres e infecciones virales). Se observan muchos síntomas psicoconductuales durante el tratamiento con IFNα. Entre ellos, se sabe que los trastornos del estado de ánimo aparecen poco después de iniciar el tratamiento y que están dentro del alcance de las medidas preventivas. La frecuencia informada de depresión durante el tratamiento con IFNα oscila entre el 0 y el 37 %. Esta variación refleja sesgos metodológicos (por ejemplo, diferencias en la evaluación psiquiátrica) o la heterogeneidad de la población de pacientes aceptados en los protocolos terapéuticos. Cabe señalar que la combinación de ribavirina con IFNα en los protocolos terapéuticos no ha producido ningún cambio en la frecuencia de la depresión. La relación causal entre la administración de IFNα y la aparición de trastornos del estado de ánimo ha sido abordada por varios trabajos de investigación recientes centrados en la importancia del sistema inmunológico en la fisiopatología de la depresión. Otras hipótesis fisiopatológicas:
– naturaleza de la sintomatología psicoconductual – Además de los síntomas depresivos, el tratamiento con IFNα también induce diversos deterioros cognitivos y alteraciones en los patrones EEG. Estos síntomas son consistentes con una demencia subcortical leve. Los datos resultantes de ensayos farmacológicos en humanos y animales son controvertidos (por ejemplo, los síntomas inducidos por IFNα se alivian tanto con terapias inmunes como antidepresivas). Sin embargo, el debate sobre la naturaleza de los trastornos psicoconductuales observados durante el tratamiento con IFNα podría ya no ser relevante a la luz de teorías recientes que consideran la depresión como una respuesta desadaptativa a una forma particular de estrés, es decir, un sentimiento de enfermedad profundo y difuso (« malestar »). Estos puntos de vista teóricos atribuyen la producción de síntomas depresivos a una alteración en la función inmune,mediada por una variedad de citocinas. Los efectos terapéuticos de los fármacos antidepresivos se atribuyen pues a sus propiedades analgésicas, que reducen la sensación de «malestar» subyacente a los síntomas depresivos. Necesidad de un segundo mensajero –
Según las teorías fisiopatológicas actuales, la depresión resulta de trastornos de diversas funciones del SNC, principalmente de los sistemas límbico, monominérgico y neuroendocrino. Sin embargo, el IFNα exógeno no cruza la barrera hematoencefálica cuando está ileso y es necesario un mecanismo intermediario. Lo primero que hay que abordar es el propio sistema de citoquinas, ya que está compuesto por numerosas moléculas diferentes que interactúan en un número infinito de combinaciones posibles. Algunas de estas citocinas (p. ej., algunas interleucinas) son activadas por IFNα y pueden llegar al SNC; son buenos candidatos para el papel de segundo mensajero que media en la inducción de trastornos psicoconductuales. En segundo lugar, teniendo en cuenta que la serotonina es un neurotransmisor monoaminérgico clásicamente implicado en la fisiopatología de la depresión, otros trabajos han demostrado que el IFNα modula la actividad periférica de la indolamina dioxigenasa, una enzima reguladora del metabolismo de la serotonina, posiblemente a través de la activación de los linfocitos T CD4. En tercer lugar, otros autores han postulado un mecanismo vagal inducido por el sistema inmunológico para explicar la depresión causada por IFNα. Acción del IFNα sobre las funciones neuroendocrinas y neuromoduladoras: hipótesis monoaminérgica – Las citocinas podrían influir en el estado de ánimo a través de su papel modulador del sistema serotoninérgico. Se informa que el tratamiento con IFNα produce: 1) una disminución en la disponibilidad de triptófano para la síntesis de serotonina, 2) una disminución en el nivel de 5-HIAA en el LCR y 3) una modificación de los receptores serotoninérgicos centrales. Además, los inhibidores selectivos de los transportadores de serotonina son eficaces para tratar o prevenir la depresión causada por IFNα. Muchos estudios apoyan la hipótesis del transportador de serotonina: in vitro, tanto el IFNα como la interleucina 4 (IL-4) aumentan la expresión del gen transportador de serotonina, el IFNα aumenta la producción de IL-4 por las células mononucleares (no encontrado in vivo). El sistema serotoninérgico también puede verse alterado por una acción periférica del IFNα sobre el catabolismo del triptófano mediante la activación de una vía concurrente (conocida como «vía de la quinurenina») a la síntesis de serotonina. Finalmente, la vulnerabilidad mediada por la serotonina a los efectos psicoconductuales del IFNα podría deberse a un polimorfismo del gen transportador de la serotonina.
En cuanto a los otros sistemas monoaminérgicos, el IFNα parece tener un efecto anfetamínico en su primera administración, seguido de una disminución del tono dopaminérgico con la administración crónica. El agotamiento dopaminérgico, posterior al abuso de psicoestimulantes, por ejemplo, produce síndromes depresivos graves. También se han informado interacciones entre IFNα y el sistema noradrenérgico. Hipótesis neuroendocrina: cuando se administra por vía central o periférica,El IFNα simula/inhibe el eje corticotropo y altera el sistema de endorfinas, como lo demuestra la inducción de analgesia, catatonia y desaceleración del comportamiento que pueden suprimirse con antagonistas opioides. Los efectos neurotóxicos del IFNα se tratan con éxito con naltrexona. Por último, se sabe que el IFNα causa trastornos en la función tiroidea que probablemente contribuyan a la producción o agravamiento de trastornos del estado de ánimo.
Conclusión – Una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a los efectos secundarios psiquiátricos del IFNα es esencial para ampliar el acceso al tratamiento a algunas categorías de pacientes que siguen excluidos de los protocolos. Una mejor gestión de estos efectos secundarios psiquiátricos debería ayudar al médico a no dejar de lado a los pacientes en riesgo, es decir, pacientes con depresión, adicción a las drogas y al alcohol. Tratarlos de manera pragmática y cuidadosa es una cuestión importante, ya que esta población representa un alto porcentaje de los candidatos potenciales a la terapia con interferón.
Fuente:
Hepatitis C, interferón a y depresión: principales hipótesis fisiopatológicas
Los enlaces del autor abren el panel superpuestoJ. Vignau 1,L. Karila 1,O. Costisella 1,V. Canva 2
1 Servicio de Adicción, CHRU de Lille
2 Servicio de enfermedades del aparato digestivo, CHRU Lille
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https://doi.org/10.1016/S0013-7006(05)82400-5